Antidépresseurs tricycliques en psychiatrie : partie 1 – sélection et prescription

En bref

Les antidépresseurs tricycliques (ATC) sont des agents de deuxième ou troisième intention dans la dépression, généralement réservés à l’échec des ISRS/IRSN ou lorsque des comorbidités favorisent leur utilisation. Les amines secondaires (nortriptyline, désipramine, protriptyline) sont mieux tolérées que les amines tertiaires (amitriptyline, clomipramine, doxépine, imipramine, trimipramine). L’amitriptyline présente le signal d’efficacité le plus élevé parmi tous les antidépresseurs, mais sa tolérance est limitée.

• Envisager les ATC dans les situations suivantes :
  • Dépression n’ayant pas répondu aux ISRS/IRSN (option de deuxième ou troisième intention)
  • Dépression mélancolique (certaines données suggèrent une supériorité des ATC sur les ISRS)
  • Syndromes douloureux chroniques comorbides : douleur neuropathique, migraine, fibromyalgie ou céphalée chronique (amitriptyline en première intention pour la douleur neuropathique ; NNT 3,6)
  • TOC réfractaire aux ISRS : la clomipramine est approuvée par la FDA pour le TOC ; son efficacité est comparable à celle des ISRS, mais elle est utilisée en deuxième intention en raison de son profil d’effets indésirables
  • Insomnie comorbide : la doxépine à faible dose (3–6 mg) est approuvée par la FDA ; l’amitriptyline à faible dose est utilisée hors indication
• Préférer des alternatives dans les situations suivantes :
  • Risque suicidaire élevé sans surveillance adéquate (létalité en cas de surdosage)
  • Sujets âgés
    • Critères de Beers : les ATC sont répertoriés comme potentiellement inappropriés en raison de la charge anticholinergique et du risque de chute
    • Si nécessaire, privilégier la nortriptyline ou la désipramine
  • Cardiopathie, troubles de la conduction (QRS >100 ms, bloc de branche, contre-indication pendant la phase de récupération d’un infarctus du myocarde aigu)
  • Patients sous inhibiteurs puissants du CYP2D6 (fluoxétine, paroxétine, bupropion)
    • Peuvent augmenter les taux plasmatiques des ATC de 200–800 %
  • Trouble bipolaire (les ATC présentent le taux de virage maniaque le plus élevé parmi les classes d’antidépresseurs)
  • Trouble de la personnalité borderline : risque de surdosage impulsif, d’agressivité et de désinhibition

• Recommandations cliniques clés :
  • ATC de référence par défaut : nortriptyline
    • Meilleure tolérance, fenêtre thérapeutique la mieux caractérisée (70–170 ng/mL)
    • L’hypotension orthostatique la moins marquée parmi les ATC couramment utilisés
  • Privilégier les amines secondaires (en particulier la nortriptyline et la désipramine) plutôt que les amines tertiaires, dans la mesure du possible.
    • Moins d’effets anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires
  • Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) :
    • Fortement recommandé pour tous les ATC ; prélever les taux résiduels à l’état d’équilibre
  • ECG de référence :
    • À réaliser chez tous les patients âgés de ≥40 ans
    • À envisager chez les patients plus jeunes ayant des antécédents cardiaques ou prenant concomitamment des médicaments allongeant l’intervalle QT

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• Les ATC exercent leur effet antidépresseur principalement en inhibant la recapture de la sérotonine (SERT) et de la noradrénaline (NET) ^[1,2]
  • Le blocage additionnel des récepteurs H1, M1 et α1 est à l’origine de leur profil caractéristique d’effets indésirables et de certaines propriétés thérapeutiques
• La puissance relative de l’inhibition de la recapture de la sérotonine par rapport à celle de la noradrénaline varie selon le médicament et définit la distinction entre amines tertiaires et secondaires

Amines tertiaires : affinité comparative pour les récepteurs

Plus il y a de points = plus la liaison au récepteur est forte

Composé	SERT	NET	H1	M1	α1
Amitriptyline	●●●●	●●●	●●●●●	●●●●●	●●●●
Clomipramine	●●●●●	●●●	●●●●	●●●●	●●●
Imipramine	●●●●	●●●	●●●	●●●	●●●●
Doxépine	●●●	●●●	●●●●●	●●●	●●●●

Échelle d’affinité  ● Très faible  ●● Faible  ●●● Modérée  ●●●● Élevée  ●●●●● Très élevée

Les qualificatifs qualitatifs reflètent la pharmacologie clinique (engagement des récepteurs ajusté à la dose), et non les valeurs brutes de K_i in vitro.

1. Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
2. Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
3. Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.

• Amines tertiaires (amitriptyline, clomipramine, doxepin,
  imipramine, trimipramine)
  • Inhibition équilibrée ou à prédominance sérotoninergique du SERT/NET ^[1,3]
  • Affinité plus élevée pour les récepteurs histaminergiques H1 (sédation, prise de poids)
    et les récepteurs muscariniques M1 (effets anticholinergiques)
  • Deux groupes méthyle sur l’atome d’azote de la chaîne latérale
  • La clomipramine est le TCA le plus sérotoninergique ; sa capacité à inhiber
    la recapture de la sérotonine expliquerait son efficacité dans le TOC ^[4]
    • Son métabolite actif, la desméthylclomipramine (DMI), inhibe préférentiellement
      la recapture de la noradrénaline, conférant un profil dual sérotoninergique/noradrénergique

Amines secondaires : affinité réceptorielle comparative

Plus il y a de points, plus la liaison au récepteur est forte

Composé	SERT	NET	H1	M1	α1
Nortriptyline	●●	●●●●	●●●	●●●	●●
Désipramine	●	●●●●●	●●	●●	●●

Échelle d’affinité  ● Très faible  ●● Faible  ●●● Modérée  ●●●● Élevée  ●●●●● Très élevée

Les qualificatifs sont basés sur la pharmacologie clinique (engagement réceptoriel ajusté à la dose) et non sur les valeurs brutes de K_i obtenues in vitro.

1. Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
2. Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
3. Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.

• Amines secondaires (nortriptyline, désipramine,
  protriptyline)
  • Inhibition préférentielle du NET ^[1]
  • Affinité moindre pour H1 et M1 (moins de sédation, moins d’effets anticholinergiques,
    moins de prise de poids)
  • La perte d’un groupe méthyle déplace l’affinité vers le NET et réduit la liaison aux récepteurs accessoires
  • Désipramine : le TCA le moins antihistaminique de tous, et parmi les moins anticholinergiques
    (avec la nortriptyline et la protriptyline)
  • La nortriptyline et la désipramine sont des métabolites actifs (déméthylés) de
    l’amitriptyline et de l’imipramine, respectivement ^[5]
• Blocage additionnel de récepteurs non ciblés
  • Antagonisme H1 (histaminergique)
    • Sédation, augmentation de l’appétit, prise de poids ^[1]
    • Le plus puissant : doxepin (affinité H1 la plus élevée de tous les TCA) >
      amitriptyline
    • Le moins puissant : désipramine, nortriptyline
    • Perle clinique : l’affinité H1 extrême du doxepin est exploitée à visée thérapeutique
      à des doses très faibles (3–6 mg) dans l’insomnie de maintien du sommeil (indication FDA approuvée)
  • Antagonisme M1 (muscarinique)
    • Sécheresse buccale, vision floue, constipation, rétention urinaire,
      troubles cognitifs, tachycardie ^[1,6]
    • Plus marqué avec les amines tertiaires
  • Antagonisme α1 (adrénergique)
    • Hypotension orthostatique, tachycardie réflexe, vertiges ^[1]
    • Plus marqué avec les amines tertiaires
    • Facteur de risque majeur de chutes et de syncopes chez les personnes âgées
  • Blocage des canaux sodiques ^[6,7]
    • Les TCA bloquent les canaux sodiques voltage-dépendants des cellules myocardiques,
      en ralentissant principalement l’afflux rapide d’ions sodium lors de la phase 0 du
      potentiel d’action cardiaque
    • Contribue également à l’effet analgésique dans la douleur neuropathique en
      stabilisant les membranes neuronales et en réduisant les décharges ectopiques
    • Implications cliniques :
      • Seuils d’élargissement du QRS
      • Cardiotoxicité
      • Prise en charge en cas de surdosage
  • Blocage des canaux potassiques hERG ^[8]
    • Risque de prolongation du QTc par retard de repolarisation

Indications

Indications FDA approuvées des TCA

TCA	Dépression	TOC	Insomnie	Énurésie nocturne (≥ 6 ans)
Amitriptyline	✔
Nortriptyline	✔
Imipramine	✔			✔
Désipramine	✔
Doxépine	✔		✔ (3–6 mg)
Trimipramine	✔
Protriptyline	✔
Clomipramine		✔ (≥ 10 ans)

Dépression

• Approuvés par la FDA pour la dépression : amitriptyline, nortriptyline,
  imipramine, désipramine, doxépine, trimipramine, protriptyline
  • La clomipramine est largement utilisée hors AMM pour la dépression, notamment
    en Europe, bien que sa seule indication approuvée par la FDA soit le TOC ^[4]
  • Le libellé de la FDA pour l’amitriptyline et la nortriptyline précise que
    la « dépression endogène » (de type sévère, mélancolique) « est plus susceptible
    d’être soulagée » ^[6,7]
• Données d’efficacité :
  • L’amitriptyline présente l’estimation ponctuelle d’efficacité la plus élevée (OR (odds ratio, rapport de cotes) 2,13,
    ICr (intervalle de crédibilité) 95 % 1,89–2,41) parmi 21 antidépresseurs étudiés dans la plus grande
    méta-analyse en réseau ^[9]
  • Les essais comparatifs directs ne montrent aucune différence d’efficacité globale entre les ATC
    et les ISRS ^[10]
• Positionnement clinique :
  • Antidépresseur de deuxième ou troisième intention après échec ou intolérance aux ISRS/IRSN ; peut être le traitement de choix lorsque des comorbidités orientent vers un ATC
    (douleur, insomnie, TOC)
  • Dépression mélancolique
    • Dans une méta-analyse comparant les classes médicamenteuses, l’ensemble des patients (mélancoliques
      et non mélancoliques) répondaient mieux aux ATC qu’aux SRI, mais cette
      différence ne favorisait pas préférentiellement la dépression mélancolique ^[11]
    • Un essai avec un ATC peut être envisagé après échec des ISRS/IRSN chez les patients
      présentant des caractéristiques mélancoliques

Posologie des ATC dans la dépression

ATC	Dose initiale	Dose cible	Dose maximale
Amitriptyline	25 mg au coucher (QHS)	150–300 mg/j	300 mg/j
Nortriptyline	25 mg au coucher (QHS)	50–150 mg/j	150 mg/j
Imipramine	25 mg/j	150–300 mg/j	300 mg/j
Désipramine	25 mg/j	100–200 mg/j	300 mg/j en milieu hospitalier
Doxépine	25 mg/j	75–150 mg/j	300 mg/j
Trimipramine	25–50 mg/j	100–150 mg/j	200 mg/j b en ambulatoire ; jusqu’à 300 mg/j en milieu hospitalier
Protriptyline	5–10 mg trois fois par jour (TID)	15–40 mg/j	60 mg/j
Clomipramine a	25 mg/j	100–250 mg/j	250 mg/j

^a Clomipramine : hors AMM pour la dépression. L’indication approuvée par la FDA est le TOC uniquement. Largement utilisée pour la dépression en Europe.
^b Dose maximale ambulatoire de la trimipramine selon l’information de prescription de la FDA ; des doses hospitalières allant jusqu’à 300 mg/j peuvent être utilisées sous surveillance étroite.

Trouble obsessionnel-compulsif

• La clomipramine est le seul ATC disposant d’une indication approuvée par la FDA pour le TOC
  (à partir de 10 ans) ^[4,12]
• Les ISRS sont préférés en première intention dans la pharmacothérapie du TOC en raison de leur efficacité comparable et de leur meilleure tolérance
• La clomipramine est recommandée en deuxième intention après échec des ISRS ou lorsque le patient y a déjà bien répondu ^[13–15]
• Posologie dans le TOC ^[4]
  • Dose initiale : 25 mg/jour ;
  • Dose cible : 100–200 mg/jour
  • Maximum 250 mg/jour (adultes) ; 3 mg/kg/jour ou 200 mg/jour
    (enfants/adolescents, selon la valeur la plus faible)
  • En association à un ISRS dans le TOC résistant au traitement : 25–75 mg ajoutés au
    ISRS en cours ; surveiller les effets indésirables sérotoninergiques ^[13,16]

Comorbidités douloureuses

• Douleur neuropathique
  • Les ATC sont recommandés en première intention pour la douleur neuropathique
    (aux côtés des gabapentinoïdes, de la duloxétine et de la venlafaxine) dans les recommandations internationales ^[17]
  • L’amitriptyline et la nortriptyline sont les agents les plus largement étudiés ;
    le NNT des ATC pour obtenir un soulagement au moins modéré de la douleur par rapport au placebo est
    de 3,6 ^[17–19]
  • Les doses utilisées pour la douleur neuropathique sont inférieures aux doses antidépressives
    ^[17]
    • Amitriptyline 25–75 mg/jour
    • Nortriptyline 25–100 mg/jour
• Prophylaxie de la migraine
  • L’amitriptyline est l’ATC le plus largement étudié dans la prévention de la migraine
    et est recommandée par de nombreuses recommandations sur les céphalées ^[20,21]
  • Les doses efficaces sont généralement de 10–75 mg au coucher ; l’efficacité se manifeste
    en 4–8 semaines ^[20,21]
• Céphalée de tension chronique :
  • L’amitriptyline a démontré son efficacité dans la prévention de la céphalée de tension chronique ^[20,22]
  • La gestion du stress associée à l’amitriptyline s’est révélée plus efficace que chacun des traitements pris séparément
• Fibromyalgie
  • L’amitriptyline et la nortriptyline figurent parmi les ATC disposant des données probantes les plus solides pour l’amélioration des symptômes de la fibromyalgie ^[23]
  • L’amitriptyline à faible dose (10–50 mg au coucher (QHS)) a montré qu’elle réduisait l’intensité de la douleur et améliorait la qualité du sommeil dans la fibromyalgie ^[23,24]
• SII-D (syndrome de l’intestin irritable à prédominance diarrhéique)
  • Les ATC à faible dose sont efficaces dans le SII-D, réduisant la douleur abdominale et la fréquence des selles ^[25–27]
    • Amitriptyline 10–30 mg au coucher
  • Les propriétés anticholinergiques des amines tertiaires ralentissent le transit colique, constituant un « effet indésirable » thérapeutique dans le SII-D
  • Dans le SII-C, les amines secondaires (nortriptyline, désipramine) sont préférées afin d’éviter d’aggraver la constipation ^[25]

Autres indications

• Insomnie :
  • La doxépine 3–6 mg (Silenor) est approuvée par la FDA pour le traitement de l’insomnie
    caractérisée par des difficultés de maintien du sommeil ^[28]
    • À ces doses, elle cible sélectivement les récepteurs H1 avec des effets
      anticholinergiques ou adrénergiques minimes ^[29]
  • Non recommandée chez les patients présentant une apnée du sommeil sévère ^[28]
  • L’amitriptyline à faible dose (10–25 mg au coucher (QHS)) est utilisée hors AMM pour
    l’insomnie, bien que les données issues d’essais contrôlés randomisés pour cette pratique soient limitées ^[30,31]
• Trouble panique :
  • L’imipramine dispose des données historiques les plus solides parmi les ATC pour le trouble panique ; la clomipramine est également efficace ^[32]
  • Les ATC sont généralement réservés à une utilisation en deuxième intention après échec des ISRS/IRSN en raison de leur profil de tolérance ^[14]
• PTSD :
  • L’imipramine et l’amitriptyline ont montré une certaine efficacité dans le PTSD, mais
    les données sont limitées et de faible qualité ; elles ne sont pas considérées comme
    un traitement de première intention ^[12,33]
• Énurésie nocturne chez l’enfant ≥ 6 ans :
  • L’imipramine est le seul ATC ayant obtenu l’approbation de la FDA pour cette
    indication ^[34]
  • Les ATC réduisent le nombre de nuits d’énurésie pendant le traitement, mais
    l’effet ne se maintient pas après l’arrêt, et la majorité des enfants rechutent
    ^[35]
• Sevrage tabagique :
  • La nortriptyline est un agent de deuxième intention pour le sevrage tabagique ; elle n’est pas
    approuvée par la FDA pour cette indication ^[36,37]
• Cataplexie dans la narcolepsie :
  • La clomipramine est utilisée hors AMM pour la cataplexie en raison de sa puissante
    inhibition du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline ^[31]

Quand prescrire chaque ATC

• Les amines secondaires (nortriptyline, désipramine) présentent généralement un profil d’effets indésirables plus favorable que les amines tertiaires
  (amitriptyline, clomipramine, doxépine, imipramine, trimipramine) ^[1,38]
• La nortriptyline et la désipramine possèdent les caractéristiques pharmacologiques les plus favorables, avec moins d’interactions hors cible et des profils plus sûrs en association thérapeutique ^[38]

Cadre de décision clinique

Scénario clinique	Agent(s) préféré(s)	Justification
Choix par défaut d’un ATC / dépression résistante au traitement nécessitant un ATC	Nortriptyline	Meilleure tolérance ; fenêtre thérapeutique la mieux caractérisée pour la surveillance des concentrations plasmatiques ; hypotension orthostatique la plus faible parmi les ATC couramment utilisés
Patients âgé nécessitant un ATC	Nortriptyline	Faible charge anticholinergique, hypotension orthostatique minimale, plage plasmatique thérapeutique établie ; recommandée comme ATC de premier choix dans la dépression gériatrique
Dépression résistante au traitement avec priorité donnée à l’efficacité	Amitriptyline	Signal d’efficacité le plus élevé parmi 21 antidépresseurs dans la plus grande méta-analyse en réseau ; relation dose-réponse linéaire identifiée
Douleur neuropathique, migraine ou fibromyalgie en comorbidité	Amitriptyline	Preuves les plus solides pour la douleur neuropathique ; prophylaxie de la migraine ; réduction des symptômes de la fibromyalgie
TOC réfractaire aux ISRS	Clomipramine	Seul ATC avec une indication TOC approuvée par la FDA ; inhibiteur le plus puissant du SERT dans cette classe
Dépression avec ralentissement psychomoteur marqué	Désipramine	Inhibiteur le plus sélectif du NET ; profil généralement activateur ; charge anticholinergique et antihistaminique la plus faible de la classe
Insomnie réfractaire au traitement (stratégie à faible dose)	Doxépine (3–6 mg)	Approuvée par la FDA pour l’insomnie à faibles doses (Silenor) ; l’antagonisme sélectif H1 favorise le sommeil avec une sédation résiduelle minimale le lendemain

Profils des agents

Nortriptyline

• ATC le mieux toléré et le plus polyvalent.
• À envisager pour :
  • La plupart des patients nécessitant un ATC (choix par défaut)
  • Les patients âgés, si un ATC est nécessaire ^[39]
  • Les patients nécessitant une titration précise de la dose avec surveillance thérapeutique des médicaments (TDM)
  • Les mères qui allaitent nécessitant un ATC — faible excrétion dans le lait maternel et effets minimes sur le nourrisson ^[40]
• Principaux avantages :
  • Parmi les ATC les moins anticholinergiques ^[1,41–43]
  • Moins de sédation et significativement moins d’hypotension orthostatique que l’imipramine ou l’amitriptyline ^[43]
  • Fenêtre thérapeutique la mieux caractérisée, permettant une posologie fiable guidée par la TDM ^[44]
    • La nortriptyline est le seul antidépresseur présentant une courbe concentration-réponse en U inversé bien définie ^[44]
    • Les patients sont moins susceptibles de répondre si les concentrations sont trop basses ou trop élevées ^[45]
  • En tant qu’amine secondaire, dépendant uniquement du CYP2D6 pour son inactivation (et non du CYP2C19), les interactions médicamenteuses sont plus prévisibles ^[38,46]
  • Aucun métabolite actif préoccupant majeur, et aucune inhibition significative des enzymes CYP450 dans la plage de doses thérapeutiques ^[38]
• Principale limitation :
  • Activité sérotoninergique inférieure à celle des amines tertiaires ^[38,41]
• Posologie :
  • Dose initiale : 25 mg au coucher
  • Dose cible : 50–150 mg/jour
  • Dose maximale : 150 mg/jour (selon la notice FDA ; les doses supérieures à 150 mg/jour ne sont pas recommandées) ^[7]
  • Vérifier les concentrations sériques pour guider l’optimisation de la dose, en particulier au-delà de 100 mg/jour ^[7,44]

Amitriptyline

• Efficacité la plus élevée, effets indésirables les plus nombreux ^[1,9]
• À envisager pour :
  • La dépression résistante au traitement
  • La douleur neuropathique en comorbidité
  • La prophylaxie de la migraine
  • La fibromyalgie
  • Le syndrome de l’intestin irritable à prédominance diarrhéique (IBS-D)
  • L’insomnie en comorbidité (lorsque la sédation est souhaitée)
• Principaux avantages :
  • Classée au premier rang pour l’efficacité parmi 21 antidépresseurs dans une méta-analyse en réseau de référence ^[9]
  • Une méta-analyse dose-réponse portant sur 602 essais randomisés contrôlés a mis en évidence une relation dose-réponse linéaire pour l’amitriptyline et la clomipramine (contrairement à la plupart des antidépresseurs, qui atteignent leur efficacité maximale à des doses faibles ou intermédiaires) ^[47]
• Principales limitations :
  • La tolérance est limitée par sa charge en effets indésirables ^[9]
  • ATC le plus anticholinergique et parmi les plus sédatifs ^[1,41]
  • Risque d’hypotension orthostatique le plus élevé, avec l’imipramine, corrélé à un blocage alpha-1 adrénergique puissant ^[42]
  • Dans 89 essais en face à face, aucune différence globale dans les taux de réponse n’a été détectée entre les ATC et les ISRS ; l’avantage d’efficacité absolue ne se traduit pas de façon constante dans la pratique clinique ^[10]
  • Cible TDM : amitriptyline + nortriptyline (combinées) = 80–200 ng/mL ; niveau d’alerte : 300 ng/mL ^[44]
• Posologie :
  • Dose initiale : 25 mg au coucher, augmentation de 25–50 mg toutes les 5 à 7 jours
  • Dose cible : 150–300 mg/jour
  • Dose maximale : 300 mg/jour
  • Personnes âgées : commencer à dose plus faible (p. ex., 10–25 mg au coucher) et titrer lentement ^[6]
  • Prophylaxie de la migraine : 10–75 mg
  • Fibromyalgie : 25–50 mg

Clomipramine

• Profil à dominante sérotoninergique indiqué dans le TOC
• À envisager pour :
  • Le TOC réfractaire aux ISRS (seul ATC avec une indication TOC approuvée par la FDA) ^[4]
  • La dépression nécessitant une activité sérotoninergique puissante ; la cataplexie (hors indication) ^[4]
• Principaux avantages :
  • Inhibiteur le plus puissant de la recapture de la sérotonine dans la classe des ATC ^[4,38]
  • Le métabolite actif desméthylclomipramine apporte une couverture noradrénergique, créant un profil dual de type IRSN
  • Efficacité comparable aux ISRS dans les méta-analyses en réseau ^[9]
• Principales limitations :
  • La tolérance, et non l’efficacité, constitue son facteur limitant ; taux d’abandon toutes causes confondues le plus élevé parmi les antidépresseurs dans les méta-analyses en réseau ^[9]
  • Risque de convulsions plus élevé à des doses >250 mg/jour ^[4]
  • Titration posologique prudente requise en raison d’une pharmacocinétique non linéaire au-delà de 150 mg/jour ^[4]
  • Lésion hépatique d’origine médicamenteuse la plus élevée de la classe des ATC ; envisager une surveillance périodique des tests de la fonction hépatique ^[4]
• Cible TDM : clomipramine + desméthylclomipramine (combinées) = 230–450 ng/mL ^[44]
• Posologie :
  • Dose initiale : 25 mg/jour ; répartir les doses au moment des repas lors de la titration initiale pour réduire les effets indésirables gastro-intestinaux
  • Dose cible : augmentation jusqu’à ~100 mg/jour sur 2 semaines, puis progressivement jusqu’à 200–250 mg/jour sur plusieurs semaines supplémentaires
  • Dose maximale : 250 mg/jour (selon la notice FDA ; associée à un risque de convulsions au-delà de ce seuil) ^[4]

Imipramine

• Approuvée par la FDA pour l’énurésie nocturne chez les enfants ≥6 ans ^[34]
• Relation dose-réponse : 300 mg d’imipramine/désipramine s’est révélé significativement plus efficace que 150 mg dans une méta-analyse ^[48]
• Le métabolite actif désipramine contribue à un profil noradrénergique favorable
• Parmi les risques d’hypotension orthostatique les plus élevés de la classe des ATC ^[8,43]
• Cible TDM : imipramine + désipramine (combinées) 175–300 ng/mL ^[44]
• Posologie :
  • Dose initiale : 25 mg/jour
  • Dose cible : 150–300 mg/jour
  • Dose maximale : 300 mg/jour

Désipramine

• L’antidépresseur tricyclique le plus noradrénergique et le moins anticholinergique ^[1,38,41]
  • Profil généralement activateur, bien que certains patients le trouvent sédatif
  • Charge anticholinergique et potentiel de prise de poids moindres
• Les utilisations hors AMM incluent le TDAH et la dyspepsie fonctionnelle
• En tant qu’amine secondaire, dépendant uniquement du CYP2D6 pour son inactivation (et non du CYP2C19), les interactions médicamenteuses sont plus prévisibles ^[38,46]
• Préoccupations majeures en matière de sécurité :
  • Semble plus toxique en cas de surdosage que les autres antidépresseurs tricycliques ^[8]
  • Des cas de mort subite chez des enfants traités par désipramine ont conduit à une vigilance particulière dans l’usage pédiatrique ^[49,50]
• Une activité noradrénergique intense peut provoquer une tachycardie sinusale ^[38]
• Cible TDM : 100–300 ng/mL ^[44]
• Posologie :
  • Dose initiale : 25 mg/jour
  • Dose cible : 100–200 mg/jour
  • Dose maximale : 300 mg/jour (en milieu hospitalier)

Doxépine

• Affinité la plus élevée pour le récepteur H1 : antihistaminique le plus puissant de la classe des antidépresseurs tricycliques ^[1,38]
• À faible dose (3–6 mg sous forme de Silenor) :
  • Approuvée par la FDA pour le traitement de l’insomnie caractérisée par des difficultés de maintien du sommeil ^[28]
  • À cette dose, elle agit comme un antagoniste H1 sélectif sans engager de manière cliniquement significative les mécanismes muscariniques, adrénergiques alpha ou de recapture des monoamines ^[28]
• Aux doses antidépressives (75–150 mg) :
  • Très sédative, prise de poids significative
• Cible TDM : doxépine + nordoxépine (combinées) =
  50–150 ng/mL ^[44]
• Posologie :
  • Dose initiale : 25 mg/jour
  • Dose cible : 75–150 mg/jour
  • Dose maximale : 300 mg/jour (patients hospitalisés sous surveillance étroite)

Trimipramine

• Rarement prescrite dans la pratique contemporaine
• Inhibition de la recapture de la noradrénaline la plus faible de tous les antidépresseurs tricycliques ; mécanistiquement plus proche d’un antihistaminique sédatif que d’un inhibiteur de recapture classique ^[38,41]
• Contrairement aux autres antidépresseurs tricycliques, il a été démontré que la trimipramine améliorait l’efficacité et la continuité du sommeil par rapport au placebo tout en préservant l’architecture du sommeil REM ^[51]
• Le blocage puissant des récepteurs H1, M1 et alpha-1 peut entraîner une sédation significative, une charge anticholinergique et une hypotension orthostatique ^[1]
• Posologie : ^[52]
  • Dose initiale : 25–50 mg/jour (ou 75 mg/jour en doses fractionnées ; doses initiales plus faibles chez les patients âgés ou sensibles)
  • Dose cible : 100–200 mg/jour
  • Dose maximale : 200 mg/jour (ambulatoire) ; 300 mg/jour (hospitalier, sous surveillance)

Protriptyline

• Rarement prescrite ; disponible uniquement aux États-Unis ^[53]
• La protriptyline présente le rapport de sélectivité NET/SERT le plus élevé, produisant un profil noradrénergique nettement stimulant ^[41]
  • Antidépresseur tricyclique le plus constamment activateur
  • Ne doit pas être administrée au coucher
  • Habituellement administrée en doses fractionnées trois fois par jour (TID) à quatre fois par jour (QID)
• Affinité la plus faible pour le récepteur H1 parmi les antidépresseurs tricycliques : potentiel de sédation et de prise de poids minimal ^[1]
• Approuvée par la FDA uniquement pour la dépression ; également utilisée hors AMM pour la narcolepsie, le TDAH et les céphalées ^[53]
• Pharmacocinétique : demi-vie exceptionnellement longue (~74 h ; intervalle 54–92 h). Jusqu’à 4 semaines pour atteindre l’état d’équilibre ; une titration plus lente est nécessaire ^[54]
• Profil cardiovasculaire : parmi les antidépresseurs tricycliques, le plus susceptible de provoquer une tachycardie et une agitation en usage clinique ^[53]
• Posologie : ^[53]
  • Dose initiale : 5–10 mg trois fois par jour (TID) (15–30 mg/jour au total)
  • Dose cible : 15–40 mg/jour
  • Dose maximale : 60 mg/jour
  • Une surveillance ECG est recommandée chez les patients de plus de 60 ans ou à des doses supérieures à 20 mg/jour

Surveillance thérapeutique des médicaments, posologie et titration

Surveillance thérapeutique des médicaments

• La surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) est fortement recommandée pour tous les antidépresseurs tricycliques ^[44]
  • Niveau 1 (fortement recommandé) : amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, imipramine
  • Niveau 2 (recommandé) : doxépine, désipramine
• Prélever les taux résiduels 12 heures (±2 h) après la dernière dose, à l’état d’équilibre (après 1–2 semaines à dose stable) ^[44]
• Pour les amines tertiaires, toujours mesurer le composé parent et le métabolite actif ensemble (p. ex., amitriptyline + nortriptyline) ^[44]
• Indications du TDM au-delà du bilan de référence habituel :
  • Après l’atteinte de l’état d’équilibre (≥5 jours après un changement de dose ; délai plus long chez le sujet âgé)
  • Après un changement de dose ou une modification des inhibiteurs/inducteurs du CYP2D6/CYP2C19
  • Suspicion de non-observance ou d’absence de réponse à des doses adéquates
  • Signes de toxicité ou de mauvaise tolérance
  • Métaboliseurs lents ou ultrarapides du CYP2D6/CYP2C19 ^[44,46]

Intervalles thérapeutiques de référence

Antidépresseur tricyclique (fraction mesurée)	Intervalle thérapeutique	Niveau d’alerte	Niveau TDM	Notes
Amitriptyline + nortriptyline	80–200 ng/mL	300 ng/mL	1 (fortement recommandé)	Données limitées sur la relation concentrations-réponse
Clomipramine + desméthylclomipramine	230–450 ng/mL	450 ng/mL	1 (fortement recommandé)	Composé parent = sérotoninergique ; métabolite = noradrénergique
Nortriptyline	70–170 ng/mL	300 ng/mL	1 (fortement recommandé)	Courbe en U inversé : l’efficacité peut diminuer au-delà de la limite supérieure de l’intervalle
Imipramine + désipramine	175–300 ng/mL	300 ng/mL	1 (fortement recommandé)	Linéaire : réponse plus probable à des concentrations >200 ng/mL
Désipramine	100–300 ng/mL	300 ng/mL	2 (recommandé)	Linéaire : réponse plus probable à des concentrations >125 ng/mL
Doxépine + N-desméthyldoxépine	50–150 ng/mL	300 ng/mL	2 (recommandé)	Données insuffisantes pour la modélisation concentrations-réponse

Référence
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.

• La nortriptyline présente la relation concentration-réponse la mieux établie parmi tous les ATC
  • Elle présente une « fenêtre thérapeutique » au-delà de laquelle des taux supérieurs à la limite haute peuvent entraîner une diminution de l’efficacité (et pas seulement une toxicité accrue), ce qui rend la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) particulièrement utile pour cette molécule ^[44]
• La notice FDA cite une plage thérapeutique de 50–150 ng/mL pour la nortriptyline ^[7], tandis que la recommandation AGNP (2017) préconise 70–170 ng/mL sur la base de données méta-analytiques plus larges ^[44]

Demi-vie

Comparaison des demi-vies des ATC

ATC	Demi-vie du composé parent	Demi-vie du métabolite actif
Amitriptyline	10–28 h	Nortriptyline : 18–44 h
Clomipramine	19–37 h (moyenne 32 h)	Desméthylclomipramine : 54–77 h (moyenne 69 h)
Nortriptyline	18–44 h	—
Imipramine	11–25 h	Désipramine : 15–18 h
Désipramine	15–18 h	—
Doxépine	15–20 h	N-desméthyldoxépine : 31 h

• Tous les ATC mentionnés ci-dessus peuvent être administrés une fois par jour au coucher après la titration initiale
  • Les longues demi-vies justifient une administration en prise unique quotidienne ^[4,6,7]
• État d’équilibre : 7–14 jours pour la plupart des ATC ; 2–3 semaines pour la clomipramine en raison de la longue demi-vie de la desméthylclomipramine ^[4]

Formes pharmaceutiques

• Amitriptyline
  • Comprimés
    • 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
    • Générique (Elavil retiré du marché)
• Nortriptyline
  • Gélules
    • 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg
    • Générique (Pamelor retiré du marché)
  • Solution buvable
    • 10 mg/5 mL
    • Générique
• Clomipramine
  • Gélules
    • 25 mg, 50 mg, 75 mg
    • Générique, Anafranil
• Imipramine
  • Comprimés (sel chlorhydrate)
    • 10 mg, 25 mg, 50 mg
    • Générique (Tofranil)
  • Gélules (sel pamoate)
    • 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg
    • Générique (Tofranil-PM)
• Désipramine
  • Comprimés
    • 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
    • Générique (Norpramin retiré du marché)
• Doxépine
  • Gélules (doses antidépresseurs)
    • 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
    • Générique, Sinequan (retiré du marché)
  • Comprimés (faible dose, indication insomnie)
    • 3 mg, 6 mg
    • Silenor
    • Non interchangeable avec les formulations aux doses antidépresseurs

Conseils sur les formulations

• Génériques
  • Tous les ATC sont disponibles sous forme générique ; les noms de marque d’origine ont été largement retirés du marché américain
• Administration au coucher
  • Tous les ATC peuvent être administrés en prise unique quotidienne au coucher après la titration initiale
    • Exception : la protriptyline, qui tend à avoir un effet activateur
  • L’administration au coucher minimise la sédation diurne et tire parti des propriétés sédatives de nombreux agents
  • Les patients ne tolérant pas une prise unique au coucher peuvent fractionner la dose en 2–3 prises, avec la fraction la plus importante au coucher
• Titration de la clomipramine
  • Lors de la titration initiale, des doses fractionnées au moment des repas sont recommandées afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux ; l’administration en prise unique au coucher peut être adoptée après la titration
• Solution buvable
  • La solution buvable de nortriptyline (10 mg/5 mL) est utile pour une titration fine des doses chez les personnes âgées, les patients présentant des difficultés de déglutition, ou lorsque de petits ajustements posologiques sont nécessaires dans le cadre d’une optimisation guidée par la TDM
• Gélules :
  • L’imipramine pamoate (75–150 mg) permet une administration en dose unique plus élevée, ce qui peut simplifier l’observance pour les patients nécessitant des doses supérieures à 50 mg
• Formulations non orales
  • Des formulations parentérales (amitriptyline, imipramine et clomipramine intramusculaires ; clomipramine intraveineuse) sont disponibles dans certains pays en dehors des États-Unis ^[55]

Passage aux ATC et sevrage des ATC

Passage d’un ISRS/IRSN à un ATC

• La plupart des ISRS/IRSN (hors fluoxétine, hors paroxétine) :
  • Chevauchement progressif sur 2–4 semaines ; réduire graduellement le ISRS/IRSN tout en introduisant l’ATC à une dose initiale faible (généralement 25 mg) et en titrant lentement ^[56,57]
• Depuis la fluoxétine :
  • Diminuer progressivement puis arrêter la fluoxétine (ou l’arrêter directement si la dose est ≤40 mg/jour), attendre au moins 7–14 jours, puis débuter l’ATC à 25 mg et maintenir cette faible dose pendant 3 semaines supplémentaires avant de titrer ^[56]
  • La fluoxétine inhibe le CYP2D6 et son métabolite actif, la norfluoxétine (t½ ~4–16 jours), prolonge cette inhibition pendant plusieurs semaines après l’arrêt ;
  • Les taux plasmatiques d’ATC peuvent augmenter de 2 à 10 fois, et cet effet persiste 3 semaines ou plus après l’arrêt de la fluoxétine ^[58]
• Depuis la paroxétine :
  • Diminuer progressivement puis arrêter ; l’inhibition du CYP2D6 peut persister 4–6 semaines après un traitement prolongé, élevant les taux d’ATC bien au-delà de la date d’arrêt ^[59]
  • Débuter l’ATC à dose réduite (25 mg) et recourir au suivi thérapeutique pharmacologique (STP) pendant la titration
• Conseiller les patients
  • Durant la période de transition, ils peuvent présenter des symptômes transitoires liés à l’arrêt du premier médicament (agitation, nausées, troubles du sommeil) avant que l’ATC n’atteigne des taux thérapeutiques

Passage d’un ATC vers un ISRS/IRSN :

• La plupart des ATC (hors clomipramine) :
  • Réduire graduellement la dose d’ATC de 50 %, débuter le ISRS à la dose initiale standard, puis diminuer progressivement l’ATC sur 2–4 semaines supplémentaires pendant que le ISRS est titré à la hausse ^[56,57]
  • La paroxétine et la fluoxétine (inhibiteurs du CYP2D6) augmenteront les taux résiduels d’ATC pendant le chevauchement, même lors de la diminution progressive de l’ATC ; en tenir compte dans le calendrier et la dose initiale ^[56]
• Depuis la clomipramine :
  • Diminuer progressivement puis arrêter complètement la clomipramine avant d’introduire un ISRS ou un IRSN ^[56]
  • Le chevauchement n’est pas recommandé en raison de la puissante inhibition du SERT par la clomipramine (l’association avec un ISRS peut accroître le risque de syndrome sérotoninergique) ^[38,60]
• Arrêt :
  • Diminuer tous les ATC de 25–50 % toutes les 1–2 semaines afin de minimiser le rebond cholinergique et les symptômes de sevrage (nausées, céphalées, irritabilité, troubles du sommeil) ^[4,6,7]

Protocoles de sevrage des IMAO

• De tout ATC vers un IMAO :
  • Une période de sevrage d’au minimum 14 jours est requise après l’arrêt de l’ATC avant d’initier un IMAO
  • 21 jours recommandés pour la clomipramine en raison de la longue demi-vie de la desméthylclomipramine (54–77 h)
• D’un IMAO vers tout ATC :
  • Une période de sevrage de 14 jours est requise après l’arrêt de l’IMAO avant d’initier un ATC ^[4,6,7]
  • Le chevauchement entre les ATC et les IMAO est contre-indiqué (risque de syndrome sérotoninergique et de crise hypertensive) ^[38]

Ajout d’un ATC à un traitement en cours (augmentation)

• Ajout d’un ATC à la fluoxétine, à la paroxétine ou au bupropion :
  • Réduire la dose initiale d’ATC d’au moins 50 % et recourir au STP ^[46,58]
  • L’inhibition du CYP2D6 peut augmenter les taux d’ATC de 200–800 %
• Ajout d’un ATC à faible dose pour la douleur ou l’insomnie (ex. : amitriptyline 10–25 mg) :
  • Le risque d’interaction est moindre aux doses sous-antidépresseurs, mais il convient de rester vigilant quant aux effets anticholinergiques et sérotoninergiques additifs
• Ajout d’un ATC à la clomipramine ou à un ISRS à forte dose :
  • Surveiller étroitement l’apparition d’un syndrome sérotoninergique et d’un allongement du QTc ^[38,60]

Passage d’un ATC à un autre

• Le passage direct (arrêt d’un ATC, introduction le lendemain) est généralement réalisable compte tenu de la pharmacologie commune à la classe ^[56]
• Passage d’une amine tertiaire à une amine secondaire (ex. : amitriptyline vers nortriptyline) :
  • Débuter la nortriptyline à environ la moitié de la dose d’amitriptyline (la nortriptyline est ~2 fois plus puissante en équivalent mg) ; titrer avec le STP comme guide
• Passage vers ou depuis la clomipramine :
  • Chevauchement progressif avec prudence sur 2–4 semaines en raison de son profil sérotoninergique ^[56,60]
  • Surveiller l’apparition d’un syndrome sérotoninergique pendant la période de chevauchement

Noms commerciaux

Remarque : la plupart des spécialités d’ATC d’origine commercialisées aux États-Unis ont été abandonnées ; les ATC sont désormais dispensés majoritairement sous forme de génériques. La disponibilité de certaines formes de spécialités varie selon les pays et peut évoluer au fil du temps.

Amitriptyline

• États-Unis : Elavil (retiré du marché), Endep (retiré du marché), Vanatrip
  (retiré du marché) ; Limbitrol (+ chlordiazépoxide ; marque retirée du marché,
  générique disponible)
• Canada : APO-Amitriptyline, Bio-Amitriptyline, DOM-Amitriptyline,
  MINT-Amitriptyline, PMS-Amitriptyline
• Autres pays/régions : Adepril, Adepress, Amineurin, Amirol,
  Amitop, Amitriptylin, Amitriptilina, Amitryp, Amytryptilinum, Amyzol,
  Anapsique, Conmitrip, Deprelio, Domical, Elatrol, Elatrolet, Endep,
  Fiorda, Kamitrin, Laroxyl, Latilin, Lentizol, Levate, Maxitrip, Mutabon
  (+ perphénazine), Novoprotect, Pertriptyl, Redomex, Saroten, Sarotex,
  Sarotex Retard, Syneudon, Trepiline, Triptyl, Tryptanol, Tryptizol, Uxen
  Retard

Nortriptyline

• États-Unis : Pamelor (retiré du marché), Aventyl (retiré du marché)
• Canada : APO-Nortriptyline, JAMP-Nortriptyline, MINT-Nortriptyline,
  PMS-Nortriptyline, TEVA-Nortriptyline
• Autres pays/régions : Allegron, Ateben, Martimil, Motival (+
  fluphenazine), Norpress, Nortrilen, Noritren, Nortimil, Nortriptylin,
  Nortriptilina, Pamelor, Paxtibi, Sensival, Vividyl

Clomipramine

• États-Unis : Anafranil
• Canada : APO-Clomipramine, CO Clomipramine, JAMP-Clomipramine,
  MYLAN-Clomipramine, PMS-Clomipramine
• Autres pays/régions : Anafranil, Anafranil SR, Clofranil,
  Clomicalm, Clomipramina, Clopress, Equinorm, Gromin, Hydiphen,
  Klomipramin, Maronil, Placil

Imipramine

• États-Unis : Tofranil (imipramine HCl), Tofranil-PM (imipramine pamoate)
• Canada : Impril, PMS-Imipramine, TEVA-Imipramine
• Autres pays/régions : Antideprin, Depresonil, Deprinol, Depsonil,
  Ethipramine, Imavate, Imidol, Imipramina, Irmin, Janimine, Melipramin,
  Melipramine, Praminil, Presamine, Primonil, Psychoforin, Sermonil,
  Surplix, Talpramin, Tipramine, Tofranil

Désipramine

• États-Unis : Norpramin
• Canada : non largement disponible en tant que spécialité de marque
• Autres pays/régions : Deprexan, Desipramin, Nebril, Norpramin,
  Pertofran, Pertofrane, Petylyl

Doxépine

• États-Unis : Silenor (3 mg, 6 mg — approuvé par la FDA pour l’insomnie) ; Sinequan
  (retiré du marché) ; Zonalon, Prudoxin (topique — pour le prurit)
• Canada : APO-Doxepin, Sinequan
• Autres pays/régions : Aponal, Doneurin, Doxal, Doxepia, Doxepin,
  Doxépine, Gilex, Ichderm (topique), Mareen, Quitaxon, Sinequan, Spectra,
  Xepin (topique)

Trimipramine

• US : Surmontil
• Canada : APO-Trimip, Rhotrimine, Surmontil
• Autres pays/régions : Herphonal, Sapilent, Stangyl, Surmontil,
  Trimidura, Trimipramin, Trimineurin

Protriptyline

• US : Vivactil (discontinué)
• Canada : Non largement disponible
• Autres pays/régions : Concordin, Vivactil

Associations médicamenteuses

• Amitriptyline + chlordiazépoxide : Limbitrol/Limbitrol DS (marque américaine discontinuée ; générique disponible) — indiqué dans la dépression avec anxiété comorbide
• Amitriptyline + perphénazine : Mutabon, Etrafon, Triavil (différents marchés ; la plupart discontinués) ; indiqué dans la dépression avec anxiété ou agitation comorbide
• Nortriptyline + fluphénazine : Motival (certains marchés internationaux)

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