Guide sur la gépirone : pharmacologie, indications, recommandations posologiques et effets indésirables

En bref

La gépirone est le premier agoniste sélectif des récepteurs 5-HT1A approuvé par la FDA pour le traitement du trouble dépressif majeur chez l’adulte. Ses caractéristiques de tolérance distinctives sont une dysfonction sexuelle comparable au placebo et une neutralité pondérale. En contrepartie, elle nécessite une surveillance ECG pour le prolongement de l’intervalle QTc, une prise alimentaire obligatoire et est contre-indiquée en association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4. Son efficacité est modeste et a fait l’objet de controverses à la FDA avant son approbation ^[1].

• Quand envisager la gépirone :
  • La gépirone occupe une place étroite dans l’arsenal thérapeutique ; elle est mieux indiquée en alternative après l’échec ou l’intolérance aux ISRS/IRSN ^[2,3]
    • Le bupropion est le comparateur non sérotoninergique le plus proche (également neutre sur le poids, sans effets indésirables sexuels)
    • Le bupropion est généralement préférable, compte tenu de sa base de preuves plus solide et de sa gestion logistique plus simple
    • La gépirone constitue une option lorsque le bupropion est contre-indiqué, mal toléré ou inefficace
  • Dysfonction sexuelle émergente sous ISRS ou IRSN, lorsque le changement de traitement est préféré à l’augmentation
    • La gépirone présente des taux équivalents au placebo et peut améliorer le désir et l’excitation indépendamment de l’amélioration de l’humeur ^[4,5]
  • Prise de poids sous antidépresseurs antérieurs, ou patients présentant des facteurs de risque métabolique ^[3]
    • Lorsque le bupropion est contre-indiqué, mal toléré ou inefficace
  • Trouble dépressif majeur avec caractéristiques anxieuses au premier plan, signal plus faible (analyse de sous-groupe uniquement) ^[6]
    • Mettre en balance avec les contraintes liées à l’ECG, à l’alimentation et au CYP3A4, ainsi qu’avec les options de référence (ISRS/IRSN ± augmentation)
• Envisager des alternatives dans les situations suivantes :
  • QTc basal > 450 msec, syndrome du QT long congénital ou médications concomitantes prolongeant l’intervalle QT ^[2,7]
  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4 concomitants (p. ex., kétoconazole, clarithromycine, ritonavir) : contre-indiqués
  • Insuffisance hépatique sévère, Child-Pugh C : contre-indiqué
  • Patients dans l’impossibilité de prendre le médicament avec de la nourriture à heure fixe chaque jour ^[2,7]

Pharmacodynamie et mécanisme d’action

• La gépirone est une azapirone, structurellement apparentée à la buspirone mais dotée d’une plus grande sélectivité pour les récepteurs 5-HT1A ^[2,7]
  • Premier médicament approuvé par la FDA en tant qu’agoniste sélectif des récepteurs 5-HT1A pour le trouble dépressif majeur ^[7,8]
  • Absence de liaison cliniquement significative au SERT, au NET ou au DAT ^[2,3]
  • Absence d’effets indésirables dopaminergiques (p. ex., élévation de la prolactine, symptômes extrapyramidaux)

• Mécanisme principal : agonisme sélectif des récepteurs 5-HT1A
  • Haute affinité pour les récepteurs 5-HT1A et affinité nettement moindre pour les récepteurs 5-HT2A ^[2,7]
• Agoniste biaisé :
  • La gépirone présente une activité intrinsèque dépendante de la localisation au niveau des récepteurs 5-HT1A, avec une signalisation différente selon les sites présynaptiques et postsynaptiques ^[2,3]
• Autorécepteurs 5-HT1A présynaptiques (somatodendritiques, noyaux du raphé dorsal et médian) : agoniste complet

• Hétérorécepteurs 5-HT1A postsynaptiques (hippocampe, néocortex, septum, amygdale, hypothalamus) : agoniste partiel

• L’effet de la gépirone sur la transmission sérotoninergique est temps-dépendant, reflétant le modèle d’action à début différé qui s’applique de manière générale aux antidépresseurs monoaminergiques ^[2,9]
  • Administration aiguë : l’agonisme complet au niveau des autorécepteurs supprime transitoirement l’activité des neurones sérotoninergiques du raphé dorsal et réduit la libération de 5-HT dans les zones de projection
  • Administration chronique (≈2–4 semaines) : les autorécepteurs somatodendritiques se désensibilisent et se régulent à la baisse, supprimant le « frein » de rétroaction négative sur les neurones sérotoninergiques et entraînant une augmentation soutenue de la libération de 5-HT dans les projections cortico-limbiques
  • Implications cliniques :
    • Effets antidépresseurs et anxiolytiques sans la stimulation sérotoninergique étendue des ISRS/IRSN ^[2,3]
    • Le ciblage sélectif des récepteurs 5-HT1A évite l’activation des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3, ce qui explique les taux plus faibles de nausées persistantes, de dysfonction sexuelle et d’émoussement affectif par rapport aux ISRS ^[2,4]
• Comparaison avec la buspirone et les autres azapirones ^[2]
  • Buspirone :
    • Agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A aux sites pré- et postsynaptiques + affinité modérée pour D2
    • Activité antidépressive plus limitée ; approuvée par la FDA pour l’anxiété uniquement
  • Tandospirone :
    • Agonisme partiel similaire des récepteurs 5-HT1A + demi-vie courte
    • Disponible principalement au Japon et en Chine pour l’anxiété et la dépression
  • Pérospirone :
    • Agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A + antagonisme puissant de D2 et 5-HT2A
    • Profil d’antipsychotique atypique
• Métabolites actifs
  • 3′-OH-gépirone :
    • Agoniste des récepteurs 5-HT1A circulant à des concentrations plasmatiques plus élevées que le médicament parent et contribuant de manière significative à l’activité clinique ^[2,7]
  • 1-PP (1-(2-pyrimidinyl)-pipérazine) :
    • Antagoniste des récepteurs α2-adrénergiques ; commun avec la buspirone ^[7]
    • Augmente l’activité des neurones noradrénergiques du locus coeruleus et lève l’inhibition de la libération de 5-HT au niveau des terminaisons nerveuses ^[2,3]
    • Peut contribuer à l’activation noradrénergique et aux effets indésirables de type stimulant (p. ex., nervosité, palpitations)

Pharmacocinétique et interactions médicamenteuses

Métabolisme

• La gépirone est largement métabolisée dans le foie, principalement par le CYP3A4 ^[7,10]
  • Contribution mineure du CYP2D6
  • Les deux principaux métabolites actifs (3′-OH-gépirone et 1-PP) circulent à des concentrations plasmatiques plus élevées que le médicament parent
• La gépirone n’est pas un inhibiteur ou un inducteur cliniquement significatif des enzymes du cytochrome ou des principaux transporteurs médicamenteux ^[7]
  • L’administration chronique est peu susceptible de modifier le métabolisme d’autres médicaments dépendants du CYP

Effet de l’alimentation : considérations relatives à la biodisponibilité

• La gépirone doit être prise avec de la nourriture à la même heure chaque jour pour
  maintenir des concentrations plasmatiques stables et éviter la variabilité pic-creux
  ^[7]
• L’exposition augmente significativement lors de la prise alimentaire, de manière
  dépendante de la dose de graisses ingérées ^[3,7,11]

Demi-vie

• Demi-vie terminale : ~5 heures pour la gépirone parente ; ~5,8 heures pour le métabolite 1-PP ^[2,7]
• Pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses approuvée

Interactions médicamenteuses

Interactions pharmacocinétiques

• Taux de gépirone nettement augmentés par :
  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4
    • Contre-indiqués ^[2,7,12]
    • La contre-indication est motivée par le risque cardiaque : l’association inhibition du CYP3A4 et allongement du QT dose-dépendant peut être potentiellement fatale
    • Exemples : kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir,
      lopinavir, voriconazole
  • Inhibiteurs modérés du CYP3A4
    • Réduire la dose de gépirone de 50 % ^[2,7]
    • Surveiller l’ECG plus fréquemment lors de la co-administration
    • Exemples : érythromycine, diltiazem, vérapamil, fluconazole
  • Jus de pamplemousse
    • Conseiller expressément aux patients d’éviter le pamplemousse et le jus de pamplemousse ; les patients ne le considèrent souvent pas comme un « médicament »
    • Inhibe le CYP3A4 intestinal avec une magnitude très variable, ce qui rend tout ajustement posologique standardisé impossible
• Taux de gépirone nettement diminués par :
  • Inducteurs puissants du CYP3A4 ^[2,7]
    • À éviter ; une augmentation de la dose ne peut raisonnablement pas compenser la perte d’exposition
    • Substituer l’inducteur ou choisir un antidépresseur alternatif
    • Exemples : rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital,
      millepertuis, enzalutamide, mitotane
    • La rifampicine 600 mg par jour a réduit le Cmax de la gépirone d’environ 20× et l’AUC d’environ 29× — l’exposition devient essentiellement sous-thérapeutique ^[7]
  • Inducteurs modérés du CYP3A4
    • Surveiller toute perte d’efficacité antidépressive ; envisager un agent alternatif en cas de réémergence des symptômes
    • Exemples : éfavirenz, étravirine, modafinil
• Effets de la gépirone sur d’autres médicaments :
  • La gépirone n’est ni inhibiteur ni inducteur du CYP aux expositions cliniques
    ^[7]
  • Warfarine :
    • Aucune modification significative de l’INR, des valeurs de prothrombine ou de la pharmacocinétique de la warfarine lors de la co-administration avec la gépirone
    • La gépirone peut être associée sans risque à la warfarine sur le plan pharmacocinétique, bien que les considérations relatives au QT demeurent applicables ^[7]

Interactions pharmacodynamiques

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ^[2,7]
  • Contre-indiqués ; risque de syndrome sérotoninergique et de crise hypertensive.
  • Respecter un délai de sevrage de 14 jours entre l’arrêt d’un IMAO et l’initiation de la gépirone, et entre l’arrêt de la gépirone et l’initiation d’un IMAO
  • Ne pas oublier que le bleu de méthylène IV est un IMAO souvent méconnu
  • Linézolide : selon la notice FDA, l’utilisation concomitante est contre-indiquée
    ^[13–16]
• Autres médicaments sérotoninergiques
  • Risque accru de syndrome sérotoninergique ; surveillance étroite recommandée ^[7]
  • Exemples : ISRS, IRSN, ATC, triptans, fentanyl, lithium, tramadol,
    tryptophane, millepertuis
• Agents allongeant le QT — prudence ; intensifier la surveillance ECG ^[7]
  • Faire preuve de prudence et surveiller l’ECG plus fréquemment
  • Corriger l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie avant l’initiation de la gépirone, en particulier chez les patients sous diurétiques, glucocorticoïdes ou ayant des antécédents de troubles électrolytiques ^[7]

Formes pharmaceutiques

• Comprimés à libération prolongée :
  • 18,2 mg (rose), 36,3 mg (blanc cassé), 54,5 mg (jaune), 72,6 mg
    (brun-rouge)
  • Chaque comprimé contient de la gépirone équivalant à 20, 40, 60 ou 80 mg de gépirone HCl
  • Exxua (également disponible sous forme de pack de titration Exxua)
  • Pas de générique disponible
• Considérations relatives à la formulation :
  • Prendre avec de la nourriture à peu près à la même heure chaque jour pour garantir une absorption adéquate et régulière ^[7]
  • Avaler entier — ne pas couper, écraser ni croquer (matrice à libération prolongée)
  • Le pack de titration Exxua est un kit de démarrage contenant les dosages de 18,2 mg, 36,3 mg et 54,5 mg dans un blister de type calendrier unique, afin de faciliter le schéma standard de titration sur 14 jours
  • Le jus de pamplemousse doit être évité car il inhibe le CYP3A4 et peut augmenter significativement les taux de gépirone

Indications

Indications approuvées par la FDA

Trouble dépressif majeur (TDM)

• La gépirone à libération prolongée est approuvée par la FDA pour le traitement du TDM chez l’adulte ^[7]
  • Premier antidépresseur approuvé en tant qu’agoniste sélectif des récepteurs 5-HT1A
    ^[2,3,8]
• L’approbation n’a été obtenue qu’au terme d’un parcours contesté de trois décennies ^[1,2]
  • Le signal d’efficacité est faible :
    • Seulement 2 essais sur 13 étaient positifs (3 ont montré une infériorité statistique significative par rapport à la fluoxétine ou à la paroxétine)
    • Différence gépirone–placebo en données groupées : −0,48 point sur l’HAMD-17 (non significatif) — contre ~2,5 points pour 18 autres antidépresseurs dans une méta-analyse de la FDA ^[1]
  • Rejetée quatre fois (1999–2007) ; en 2015, un comité consultatif de la FDA a voté à 9 voix contre 4 que l’efficacité n’était pas démontrée.
  • Ce qui a finalement permis l’approbation est un processus de résolution de litige initié par le promoteur : de hauts responsables de la FDA ont outrepassé l’avis de l’équipe d’évaluation initiale et du comité consultatif, en acceptant l’argument du promoteur selon lequel les 2 essais positifs satisfaisaient au critère légal de « preuve substantielle ».
  • La question de l’efficacité a été effectivement tranchée en 2016 ^[1]
  • L’attente jusqu’en septembre 2023 a ensuite reflété des exigences supplémentaires en matière d’innocuité (QT, potentiel d’abus, dysfonction sexuelle), et non des préoccupations relatives à l’efficacité ^[1]
• Positionnement clinique
  • À considérer avant tout comme un agent de niche, et non comme un antidépresseur de première intention : le signal d’efficacité est modeste, et les contraintes liées à l’ECG, à l’alimentation et au CYP3A4 alourdissent la prise en charge ^[2,7]
  • Les principales recommandations sur le TDM ne définissent pas encore de place formelle pour la gépirone
  • L’option la plus raisonnée est celle d’un traitement de deuxième intention après une absence de réponse ou une intolérance aux ISRS/IRSN, en particulier dans les situations suivantes ^[3] :
    • Une dysfonction sexuelle a limité le traitement antérieur, et la bupropion ou la mirtazapine ne sont pas appropriées
    • La neutralité pondérale est une priorité (absence de prise de poids cliniquement significative par rapport au placebo dans les essais pivots) ^[3,7]
    • Des symptômes anxieux comorbides sont au premier plan (voir la section Utilisations hors AMM et usages émergents ci-dessous) ^[2,6]
  • Préférer des alternatives en présence de l’un des éléments suivants :
    • Facteurs de risque cardiovasculaire ou préoccupations relatives à l’intervalle QTc
    • Anomalies électrolytiques
    • Interactions inévitables avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
    • Insuffisance hépatique sévère
    • Alimentation irrégulière (la biodisponibilité de la gépirone étant dépendante de l’alimentation, une prise alimentaire erratique entraîne une exposition erratique)
• Posologie ^[7]
  • Avant le traitement :
    • Réaliser un ECG de référence et un dosage des électrolytes sériques
    • Corriger toute hypokaliémie ou hypomagnésémie
    • Ne pas initier le traitement si QTc >450 msec
  • Dose initiale : 18,2 mg une fois par jour avec un repas
  • Jour 4 : augmenter à 36,3 mg une fois par jour
  • Après le jour 7 : augmenter à 54,5 mg une fois par jour
  • Après le jour 14 : augmenter à 72,6 mg une fois par jour (dose maximale)
  • Au cours du traitement : répéter l’ECG à chaque augmentation de dose et périodiquement par la suite ; ne pas augmenter la dose si QTc >450 msec
• Mises en garde et limites
  • Nécessite un ECG de référence et une surveillance continue du QTc (ne pas initier si QTc >450 msec)
  • Doit être pris avec un repas, à la même heure chaque jour ; la biodisponibilité et l’exposition sont dépendantes de l’alimentation ^[7]
  • Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont contre-indiqués ; des réductions de dose sont requises avec les inhibiteurs modérés et en cas d’insuffisance rénale ou hépatique ^[3,7]

Utilisations hors AMM et usages émergents

Dysfonction sexuelle associée à la dépression

• Contrairement aux ISRS, qui altèrent caractéristiquement la fonction sexuelle, la gépirone pourrait l’améliorer.
• Amélioration du trouble du désir sexuel hypoactif (TDSH) chez des femmes déprimées dans trois essais contrôlés randomisés, le bénéfice apparaissant dès la semaine 2 et se maintenant jusqu’à la semaine 8 ^[17]
• Chez les hommes, la fonction sexuelle s’est améliorée même en l’absence de réponse antidépressive, suggérant un effet pro-sexuel au moins partiellement indépendant de l’action antidépressive ^[5]
• Non approuvée par la FDA pour le trouble du désir sexuel hypoactif ; un développement en phase III pour cette indication a été évoqué dans la littérature, mais n’a pas abouti à une approbation ^[2]

Troubles anxieux

• Non approuvée par la FDA pour les troubles anxieux
  • La formulation à libération immédiate (IR) a montré des signaux d’activité anxiolytique dans des études plus anciennes portant sur le trouble anxieux généralisé ^[2]
• Une analyse de sous-groupe rétrospective des essais sur le TDM a suggéré un bénéfice dans le sous-groupe de la dépression anxieuse, avec une amélioration significative du facteur anxiété/somatisation de l’HAMD-17 ^[6]
• Rationalité mécanistique plausible : l’agonisme des récepteurs 5-HT1A produit des effets anxiolytiques et antidépresseurs, en cohérence avec le profil anxiolytique de la buspirone dans le trouble anxieux généralisé ^[2,3]
• Option raisonnable chez les patients dont les symptômes anxieux ont constitué un obstacle à la tolérance des ISRS/IRSN activateurs ^[2]

Effets indésirables

La gépirone est généralement bien tolérée sur le plan pondéral, sexuel et sédatif. Elle peut provoquer des vertiges chez environ la moitié des patients, constituant ainsi la principale cause d’arrêt du traitement. Les nausées sont également fréquentes, mais habituellement légères et résolutives spontanément.

La principale préoccupation en matière d’innocuité est l’allongement du QTc dose-dépendant, qui nécessite une surveillance par ECG. ^[2,7]

Effets indésirables les plus fréquents

Neurologique/Psychiatrique

• Vertiges (incidence 49 % ; placebo 10 %) ^[7]
  • L’effet indésirable le plus fréquent et la principale cause d’arrêt du traitement ^[3,7]
  • Souvent décrits comme une sensation d’étourdissement, des vertiges posturaux ou un vertige vrai ; ils apparaissent généralement pendant la titration et sont dose-dépendants ^[2,7]
  • Plus fréquents chez les patients de sexe masculin et chez les patients âgés de moins de 40 ans
    ^[7]
  • Conseils cliniques : administrer avec de la nourriture à la même heure chaque jour, recommander aux patients de se lever lentement depuis la position assise ou allongée, et envisager de ralentir la titration en cas d’intolérance
• Céphalées (31 % ; placebo 20 %) ^[7]
  • Peut être inapproprié chez les patients souffrant de migraines récurrentes ^[2]
• Insomnie (14 % ; placebo 5 %) ^[7]
  • Comprend les insomnies d’endormissement, de maintien du sommeil et de fin de nuit ; en lien avec le profil activateur de l’agonisme 5-HT1A ^[2,3]
  • Conseil clinique : une prise matinale peut réduire l’insomnie ; évaluer la consommation de caféine et l’hygiène du sommeil avant d’introduire un hypnotique
• Paresthésies (4 % ; placebo 1 %) ^[7]
• Agitation, nervosité (3 % ; placebo 0 %) ^[7]
• Léthargie (2 % ; placebo 0 %) ^[7]

Gastro-intestinal

• Nausées (35 % ; placebo 13 %) ^[7]
  • Deuxième effet indésirable le plus fréquent ; apparaît généralement pendant la titration et s’améliore avec le temps ^[2,3]
  • La prise de gépirone avec de la nourriture (exigée par la notice pour une absorption optimale) réduit également la charge d’intolérance gastro-intestinale ^[7]
• Vomissements (incidence 7 % ; placebo 4 %) ^[7]
• Douleurs abdominales (incidence 7 % ; placebo 3 %) ^[7]
• Dyspepsie (incidence 6 % ; placebo 2 %) ^[7]
• Sécheresse buccale (incidence 8 % ; placebo 5 %) ^[7]
• Diarrhée (incidence 10 % ; placebo 9 %) ^[7]
  • Taux non significativement différent du placebo
• Constipation (incidence 4 % ; placebo 3 %) ^[7]
• Augmentation de l’appétit (incidence 5 % ; placebo 3 %) ^[7]

Cardiovasculaire

• Palpitations (incidence 4 % ; placebo 0 %) et tachycardie (incidence 2 % ; placebo 0 %) ^[7]
  • Légères, ne nécessitent généralement pas d’ajustement posologique en l’absence de prolongation du QTc
  • Probablement liées à l’activité noradrénergique du métabolite 1-PP
  • En présence d’un médicament prolongeant le QTc, surveiller les palpitations symptomatiques et réaliser un ECG en cas d’apparition de nouveaux symptômes d’arythmie
• Symptômes orthostatiques
  • Bien que l’hypotension orthostatique ne soit pas spécifiquement mentionnée dans la notice, les vertiges posturaux sont répertoriés dans la catégorie des vertiges et peuvent se recouper mécanistiquement avec celle-ci, compte tenu de l’activité alpha-2 adrénergique du métabolite 1-PP ^[2,7]

Autres effets indésirables fréquents

• Infection des voies respiratoires supérieures (incidence 8 % ; placebo 7 %),
  nasopharyngite (4 % ; placebo 3 %), congestion nasale (4 % ; placebo 2 %)
  ^[7]
• Hyperhidrose (incidence 4 % ; placebo 0 %) ^[7]
• Réactions d’hypersensibilité
  • Des éruptions cutanées, un prurit et une urticaire ont été rapportés lors des études cliniques
    ^[7]
  • Arrêter le traitement en cas de suspicion d’hypersensibilité

Effets indésirables graves ou rares

Prolongation du QT

1PRÉ-INITIATION 2TITRATION 3ÉTAT STABLE

ECG 12 dérivations de référence Mesurer le QTc — !ne pas initier si > 450 ms Corriger K⁺ et Mg²⁺ avant l’initiation Dépister un syndrome du QT long congénital & les co-médications prolongeant le QT

Répéter l’ECG à chaque augmentation de dose Réévaluer le QTc avant chaque palier d’augmentation Ne pas augmenter la dose si QTc > 450 ms ECG plus fréquents en cas d’association avec des médicaments prolongeant le QT

ECG périodique à dose d’entretien Réévaluer après tout changement de dose ou introduction d’un nouveau médicament interagissant Arrêter si QTc > 500 ms ou arythmie symptomatique

Seuils de QTc selon l’information de prescription FDA d’Exxua (gépirone LP), 2023. Contre-indiqué avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (↑ exposition ~5 fois). Les seuils utilisent la correction de Fridericia (QTcF).

• La préoccupation de sécurité la plus cliniquement significative : la gépirone entraîne un allongement dose-dépendant de l’intervalle QTc et peut précipiter des torsades de pointes ou d’autres arythmies potentiellement mortelles ^[7]

• Augmentation moyenne du QTc d’environ 16–18 msec à des expositions environ 2 fois supérieures à la dose thérapeutique maximale recommandée ^[7]

• Contre-indiqué chez les patients présentant ^[7]

  • Un QTc basal > 450 msec
  • Un syndrome du QT long congénital
  • Une utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (pouvant augmenter l’exposition à la gépirone d’environ 5 fois)

• Surveillance obligatoire ^[7]

  • ECG de base avant l’initiation du traitement ; ne pas débuter si le QTc > 450 msec
  • Répéter l’ECG à chaque augmentation de dose, puis périodiquement en phase d’entretien
  • Surveiller plus fréquemment en cas d’utilisation concomitante de médicaments allongeant le QT, chez les patients développant un QTc ≥ 450 msec, ou chez ceux présentant un risque significatif de torsades de pointes
  • Ne pas augmenter la dose si le QTc > 450 msec à quelque moment que ce soit

• Corriger l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie avant l’initiation du traitement, notamment chez les patients sous diurétiques ou glucocorticoïdes ^[3,7]

Syndrome sérotoninergique

• Rare en monothérapie ; le risque augmente avec les associations sérotoninergiques ^[7]
• Contre-indiqué avec les IMAO, y compris le bleu de méthylène IV et dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un IMAO ; ne pas initier un IMAO dans les 14 jours suivant l’arrêt de la gépirone ^[7]
• Linézolide : selon la notice FDA, l’utilisation concomitante est contre-indiquée ^[7]
• Faire preuve de prudence et surveiller en cas d’utilisation concomitante d’autres agents sérotoninergiques (ISRS, IRSN, antidépresseurs tricycliques, triptans, fentanyl, lithium, tramadol, tryptophane, millepertuis, buspirone)
• Consulter le guide sur le syndrome sérotoninergique pour la reconnaissance et la prise en charge

Activation d’un épisode maniaque ou hypomaniaque

• Effet de classe ; dépister un antécédent personnel ou familial de trouble bipolaire avant l’initiation du traitement ^[7]

Pensées et comportements suicidaires (mise en garde encadrée)

• Selon la notice, risque accru de pensées et de comportements suicidaires chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs en général ^[7]
• Surveiller étroitement lors de l’initiation du traitement et lors des modifications de dose

Considérations relatives à l’arrêt du traitement

• La gépirone n’est pas associée au syndrome d’arrêt classique des ISRS/IRSN selon la notice FDA, et les essais pivots n’ont pas signalé de symptômes émergents à l’arrêt ^[2,7]
• Les données de sécurité à long terme au-delà d’environ 1 an sont limitées ^[2]
• Comme pour tout antidépresseur, une diminution progressive des doses est raisonnable lorsque cela est possible, afin d’évaluer toute aggravation clinique

Considérations relatives à la tolérance

• Fonction sexuelle :
  • Profil favorable : effets indésirables sexuels minimes, et la gépirone peut améliorer le désir sexuel chez les patients déprimés ^[4,5,17]
    • La gépirone LP était équivalente au placebo sur les taux d’effets indésirables sexuels et de dysfonction sexuelle émergente sous traitement, et significativement inférieure aux ISRS dans une analyse groupée de cinq essais contrôlés randomisés de phase 3 (n = 1 767) ^[4]
    • Dans certains sous-groupes, la gépirone a produit des taux de dysfonction sexuelle inférieurs à ceux du placebo
  • Chez les hommes atteints de trouble dépressif majeur, la gépirone a amélioré les scores au CSFQ dans tous les domaines de la fonction sexuelle, y compris chez les non-répondeurs aux antidépresseurs — suggérant un effet pro-sexuel indépendant de l’amélioration de l’humeur ^[5]
• Poids :
  • Neutre sur le poids : une prise de poids a été rapportée chez 3 % des patients sous gépirone contre 1 % sous placebo (non cliniquement significatif), sans modification cliniquement significative du poids corporel dans les essais pivots ^[2,7,18,19]
  • Consulter le guide sur la prise de poids induite par les antidépresseurs

Utilisation dans des populations particulières

Grossesse

• Données humaines limitées ; en raison du manque de données
  • D’autres agents que la gépirone sont préférés pendant la grossesse
    ^[7]
• Pour les patientes enceintes n’ayant jamais reçu de traitement, les agents disposant de données de sécurité humaine plus solides (p. ex., sertraline, fluoxétine) sont généralement préférés
  ^[20,21]
• Des études animales ont mis en évidence un retard de croissance fœtale et une augmentation de la mortalité postnatale à des doses équivalentes à celles utilisées chez l’humain ; aucune malformation n’a été observée ^[7]

Allaitement

• Aucune donnée humaine sur la lactation ; la gépirone est présente dans le lait de rate ^[7]
• Pour les patientes allaitantes n’ayant jamais reçu de traitement antidépresseur, les antidépresseurs disposant de données établies sur l’innocuité pendant l’allaitement (p. ex., sertraline, paroxétine) sont préférés ^[21,22]

Insuffisance hépatique

• Insuffisance légère (Child-Pugh A)
  • Aucun ajustement posologique nécessaire ^[2,7]
• Insuffisance modérée (Child-Pugh B)
  • Dose initiale : 18,2 mg une fois par jour
  • Dose maximale : 36,3 mg une fois par jour (après le jour 7), selon la réponse et la tolérance ^[2,7]
  • Une diminution du métabolisme de la gépirone et de ses principaux métabolites (1-PP et 3′-OH-gépirone) a été documentée ^[7]
• Insuffisance sévère (Child-Pugh C)
  • Contre-indiqué ^[2,7]
  • La réduction de la clairance hépatique augmente l’exposition systémique et peut majorer le risque de prolongation du QTc dose-dépendante

Insuffisance rénale

• L’insuffisance rénale sévère est associée à une augmentation d’environ 2 fois de la Cmax de la gépirone et à un allongement de la demi-vie du métabolite actif 1-PP, tandis que la demi-vie du médicament parent reste relativement stable ^[2]
• CrCl ≥ 50 mL/min
  • Aucun ajustement posologique nécessaire ^[2,7]
• CrCl < 50 mL/min
  • Dose initiale : 18,2 mg une fois par jour
  • Dose maximale : 36,3 mg une fois par jour (après le jour 7), selon la réponse et la tolérance ^[2,7]

Personnes âgées

• L’exposition (AUC et Cmax) chez les patients gériatriques est plus élevée que chez les adultes plus jeunes
• Débuter à 18,2 mg une fois par jour ; maximum 36,3 mg/jour après 7 jours ^[2,7]

Noms commerciaux

• États-Unis : Exxua, Exxua Titration Pack ^[7]
• Canada : non approuvé à ce jour
• Autres pays/régions : non approuvé à ce jour (avril 2026)

Références

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3. Phillips, B., O’Connor, C., & St. Onge, E. (2024). Gepirone: A New Extended-Release Oral Selective Serotonin Receptor Agonist for Major Depressive Disorder. Journal of Pharmacy Technology, 40(5), 230–235.

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22. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.