Prise de poids induite par les antidépresseurs : des mécanismes à la prise en charge

En bref

La prise de poids induite par les antidépresseurs touche 40–65 % des patients. Les agents présentant le risque le plus élevé comprennent la mirtazapine, la paroxétine et les ATC. Le bupropion et la fluoxétine disposent des données les plus solides en faveur d’un profil pondéral favorable, tandis que les agents multimodaux plus récents (vortioxétine, vilazodone) montrent également des résultats prometteurs. Cependant, les comparaisons sont limitées par des contraintes méthodologiques.

• Recommandations cliniques clés :
  • Choix de l’agent : Privilégier les antidépresseurs à faible risque — le bupropion (données les plus favorables) et la fluoxétine parmi les options établies, ou la vortioxétine, la vilazodone et la trazodone lorsque le poids constitue une préoccupation
  • Surveillance précoce : Surveiller le poids, l’IMC et le tour de taille toutes les 2–4 semaines pendant les 12 premières semaines, puis tous les 1–3 mois
  • Seuil d’intervention : Une variation pondérale ≥ 5 % à 4 semaines prédit la trajectoire à long terme et doit conduire à envisager un changement de traitement ou des stratégies d’appoint
  • Prise en charge :
    • Changement de traitement : Passer à un agent à moindre risque en cas de prise de poids cliniquement significative
    • Réduction de dose : Envisager de réduire la dose actuelle si l’équilibre dépressif le permet
    • Traitements adjuvants pharmacologiques : Lorsque le changement de traitement n’est pas envisageable, la metformine ou les agonistes du GLP-1 peuvent être considérés

• Quand et quoi surveiller :
  • Surveiller le poids, l’IMC et le tour de taille toutes les 2–4 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 1–3 mois
  • Le premier mois prédit la trajectoire à long terme — une variation pondérale ≥ 5 % à 4 semaines doit conduire à une intervention
  • La prise de poids apparaît généralement aux mois 2–3 ; > 80 % des patients concernés présentent une augmentation dès le 3e mois
• Facteurs patients amplifiant le risque :
  • Hommes jeunes (notamment de moins de 50 ans)
  • Antécédents familiaux d’obésité
  • Perte de poids récente avant le traitement (risque de rebond)
  • Valeurs extrêmes d’IMC (faible ou élevé) ou tour de taille important
  • Comportement alimentaire émotionnel ou envies de glucides
  • Traitement antipsychotique concomitant

Introduction

• Ce guide propose une synthèse visant à clarifier quels agents présentent un risque métabolique plus élevé, qui est le plus vulnérable, et à quel moment ce risque s’accumule — traduit en stratégies applicables en pratique clinique.

Épidémiologie de la prise de poids

• La prise de poids touche 40–65 % des patients sous antidépresseurs ^[1,2]
• Elle peut survenir aussi bien lors des phases de traitement aiguë qu’en phase de maintenance ^[1–4]
• Parmi les patients psychiatriques ambulatoires, 55 % ont rapporté une prise de poids et 41 % ont atteint un seuil ≥ 7 %, ce qui souligne la charge pesant sur les soins de premier recours ^[5]

Impact clinique

• Risque cardiométabolique : La prise de poids induite par les antidépresseurs aggrave une vulnérabilité cardiométabolique préexistante ^[1,6,7]
  • La prise de poids sous traitement peut aggraver l’obésité, le diabète et les maladies cardiovasculaires dans des populations dont la prévalence des maladies cardiométaboliques est déjà 2–3 fois plus élevée que dans la population générale ^[2,8–10]
• Non-adhésion : La prise de poids est l’un des principaux facteurs d’arrêt du traitement ^[1,6,7]

Risque métabolique

• L’utilisation d’antidépresseurs a été associée à un risque accru de diabète de type 2 incident ^[11–13]
  • La prise de poids constitue probablement le déterminant le plus pertinent du diabète, par l’induction d’une résistance à l’insuline ^[11]
• La relation bidirectionnelle entre la dépression et le syndrome métabolique crée un scénario de « double impact » ^[14,15]
  • La dépression augmente de façon indépendante les odds de syndrome métabolique ^[14]
  • L’utilisation d’antidépresseurs est elle-même associée à des odds de syndrome métabolique plus de 2 fois plus élevés, indépendamment des symptômes dépressifs ^[14]

Mécanismes de la prise de poids induite par les antidépresseurs

• Les mécanismes responsables de la prise de poids ou des perturbations métaboliques sont multifactoriels et découlent des effets de ces médicaments sur les systèmes régulant l’appétit, la satiété et le métabolisme énergétique ^[2]

Vue d’ensemble : voies des neurotransmetteurs et effets sur le poids

Antagonisme des récepteurs histaminergiques H1

• Une affinité élevée pour le récepteur histaminergique H1 est fortement corrélée à ^[1,2,16]
  • Une augmentation de l’appétit
  • Une réduction de la satiété
  • Une augmentation des envies de glucides
• L’intensité de cet effet est souvent dose-dépendante et liée à l’affinité de liaison du médicament pour le récepteur H1.
• Les antidépresseurs tricycliques (ATC, comme l’amitriptyline) et la mirtazapine se distinguent par leur antagonisme des récepteurs H1, qui contribue de manière significative à leurs effets orexigènes ^[1,2,16]
• Certains SSRI, comme la paroxétine et le citalopram, présentent un niveau d’interaction plus élevé avec le système histaminergique, contribuant à une prise de poids plus marquée ^[16]

Antagonisme des récepteurs muscariniques

• Le blocage des récepteurs muscariniques à l’acétylcholine peut également augmenter l’appétit ^[1]
• La paroxétine présente des propriétés anticholinergiques pouvant contribuer à la prise de poids
• Un dysfonctionnement du récepteur M3 a été associé à une altération de la réponse insulinosécrétrices à l’hyperglycémie ^[2,16,17]

Modulation du système sérotoninergique

• Effets aigus (agonisme des récepteurs 5-HT2C)
  • À court terme, l’augmentation des taux synaptiques de sérotonine par inhibition de la recapture stimule les récepteurs postsynaptiques 5-HT2C au niveau de l’hypothalamus.
  • L’activation des récepteurs 5-HT2C sur les neurones proopiomélanocortine (POMC) exerce un effet anorexigène, favorisant la satiété, réduisant l’impulsivité et diminuant la prise alimentaire ^[1,2]
    • Cela explique la neutralité pondérale initiale, voire une modeste perte de poids, observée avec de nombreux SSRI, comme la fluoxétine, au cours des premiers mois de traitement
• Effets chroniques (désensibilisation des récepteurs 5-HT2C)
  • Lors d’un traitement prolongé (après 6–12 mois), la stimulation chronique des récepteurs 5-HT2C peut entraîner leur désensibilisation et leur régulation négative ^[1]
    • Cette perte de la signalisation de satiété médiée par les récepteurs 5-HT2C lève le masque sur d’autres effets favorisant la prise de poids, entraînant une augmentation progressive de l’appétit, des envies de glucides et une prise de poids subséquente.
  • Ce profil biphasique — perte de poids initiale ou stabilité pondérale suivie d’une prise de poids à long terme — est particulièrement prononcé avec des agents comme la paroxétine, qui possède également de légères propriétés anticholinergiques et antagonistes des récepteurs H1 ^[1,2]
• Antagonisme des récepteurs 5-HT2C
  • L’antagonisme des récepteurs 5-HT2C, comme celui exercé par la mirtazapine, supprime la satiété (ou induit un comportement hyperphagiaque) et est associé à une intolérance au glucose et à une résistance à l’insuline ^[1,2,16]

Modulation du système noradrénergique

• Les effets noradrénergiques favorisent la neutralité pondérale ou la perte de poids en convertissant les graisses en chaleur et en énergie via les récepteurs bêta-3 adrénergiques du tissu adipeux ^[1,16]
• La stimulation des récepteurs alpha-2 adrénergiques exerce également un effet orexigène ^[18]
• La stimulation des récepteurs α1 adrénergiques entraîne une augmentation de la glycémie, tandis que la stimulation des récepteurs α2 adrénergiques entraîne une diminution de la glycémie ^[16]
• Les SNRI peuvent initialement provoquer une légère perte de poids, suivie d’une prise de poids lors d’une utilisation prolongée ^[1]
• La duloxétine et la venlafaxine peuvent présenter des effets variables, la duloxétine étant parfois associée à une prise de poids plus prononcée ^[16]

Modulation du système dopaminergique

• La dopamine joue un rôle central dans les comportements alimentaires motivés par la récompense et dans l’homéostasie énergétique, par ses effets régulateurs sur le système mélanocortinique hypothalamique ^[1]
  • Une neurotransmission dopaminergique accrue active les voies mélanocortiniques, favorisant la satiété et la dépense énergétique ^[19,20]
  • Une diminution du tonus dopaminergique est associée à une augmentation de l’adiposité ^[19,20]
• Cette double nature de l’influence dopaminergique explique pourquoi les antidépresseurs qui renforcent la transmission dopaminergique (comme le bupropion) peuvent favoriser la perte de poids
• Une diminution du tonus dopaminergique est observée dans l’obésité, et le blocage des récepteurs dopaminergiques D2 peut entraîner une hyperphagie ^[1,16]

Modifications hormonales et métaboliques

• La prise de poids induite par les antidépresseurs est considérée comme le facteur déterminant le plus pertinent du risque de diabète, en raison de l’induction d’une résistance à l’insuline ^[11]
  • Les SSRI, les ATC et la mirtazapine ont été associés au développement d’une résistance à l’insuline et de troubles métaboliques apparentés ^[11,21]
• Dysrégulation de la leptine et de la ghréline :
  • Les antidépresseurs peuvent également déréguler les taux de leptine et de ghréline, des peptides régulateurs impliqués dans la satiété.
    • L’utilisation d’ATC (amitriptyline) a été suggérée comme pouvant induire une résistance à la leptine, entraînant une augmentation des taux sériques de leptine et de l’IMC ^[22]
    • La fluoxétine pourrait accroître la sensibilité des récepteurs à la leptine ^[23]

Effets périphériques

• Certains antidépresseurs peuvent induire une variation de poids par des mécanismes périphériques
  • Certains MAOI peuvent provoquer une hypoglycémie, stimulant ainsi la faim et augmentant les apports caloriques ^[24]
  • Il a également été démontré que la phénelzine modifie la différenciation des adipocytes, ce qui suggère que la prise de poids peut résulter de processus métaboliques aberrants plutôt que d’une simple augmentation des apports alimentaires ^[25]

Comparaison du risque de prise de poids selon les antidépresseurs

• Les antidépresseurs peuvent être stratifiés en catégories de risque de prise de poids ^[1]
  • Risque élevé : prise de poids > 7 % et augmentation ≥ 1,5 kg en traitement aigu ou au long cours
  • Risque modéré : prise de poids > 7 % et augmentation de 0,5-1,4 kg
  • Risque faible : perte de poids ou effets neutres en traitement aigu et au long cours, la classification étant étayée par un avis d’expert
• Cette stratification peut être envisagée comme un continuum de risque

Tableau 1 : stratification du risque et variation de poids attendue des antidépresseurs courants

Agent antidépresseur	Niveau de risque	Mécanisme(s) principal/principaux à l’origine de l’effet sur le poids	Variation de poids moyenne attendue à 6 mois (par rapport à la sertraline)*	Prévalence d’une prise de poids ≥ 7 %**	Point clinique clé
Mirtazapine (NaSSA)	Élevé	Antagonisme puissant des récepteurs H1 et 5-HT2C	Données non disponibles	76,5 %	Risque le plus élevé ; à envisager chez les patients dénutris pour lesquels une prise de poids est souhaitée.
Amitriptyline (ATC)	Élevé	Antagonisme puissant H1 et anticholinergique	Données non disponibles	Données non disponibles	Risque élevé de prise de poids significative ; surveillance étroite recommandée.
Nortriptyline (ATC)	Élevé	Antagonisme H1 et anticholinergique	Données non disponibles	Données non disponibles	Profil de risque similaire à celui de l’amitriptyline.
Paroxétine (SSRI)	Élevé	Régulation négative du récepteur 5-HT2C, effets H1 et anticholinergiques	+0,37 kg	55,0 %	Parmi les SSRI à risque plus élevé de prise de poids précoce ; associée à une prise de poids significative à long terme.
Escitalopram (SSRI)	Modéré	Régulation négative du récepteur 5-HT2C	+0,41 kg	48,7 %	Gain de poids moyen à 6 mois le plus élevé par rapport à la sertraline dans Petimar et al. (2024) ; surveillance précoce recommandée.
Citalopram (SSRI)	Modéré	Régulation négative du récepteur 5-HT2C	+0,12 kg	31,6 %	Risque modéré, notamment en cas d’utilisation prolongée.
Sertraline (SSRI)	Modéré	Régulation négative du récepteur 5-HT2C	Référence	20,0 %	Souvent utilisée comme référence ; neutralité à court terme mais risque modéré à long terme.
Duloxétine (SNRI)	Modéré	Régulation négative du récepteur 5-HT2C, effets noradrénergiques	+0,34 kg	33,3 %	Valeur la plus élevée parmi les SNRI dans Petimar et al. (2024).
Venlafaxine (SNRI)	Modéré	Régulation négative du récepteur 5-HT2C, effets noradrénergiques	+0,17 kg	52,1 %	Neutre sur le poids à court terme, mais risque de prise de poids significative au long cours.
Fluoxétine (SSRI)	Faible	Faible charge H1/anticholinergique ; effets anorexigènes sérotoninergiques à court terme	−0,07 kg	6,9 %	Parmi les SSRI à risque le plus faible à 6 mois ; souvent associée à une perte de poids à court terme. Un traitement prolongé peut entraîner une prise de poids modérée.
Desvenlafaxine (SNRI)	Faible	Effets NE/5-HT équilibrés	Données non disponibles	Données non disponibles	Généralement considérée comme neutre sur le poids sur la base des données des essais cliniques.
Vortioxétine (multimodale)	Faible	Inhibition du SERT et actions multimodales sur les récepteurs 5-HT	Données non disponibles	Données non disponibles	Variation moyenne constamment minime dans les essais et leurs extensions à long terme.
Vilazodone (multimodale)	Faible	SSRI + agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A	Données non disponibles	Données non disponibles	Généralement neutre sur le poids dans les ECR et les études en ouvert.
Bupropion (NDRI)	Faible / favorable sur le poids	Inhibition de la recapture de la NE et de la DA	−0,22 kg	Données non disponibles	Antidépresseur le plus constamment associé à une perte de poids.

* Données issues de Petimar et al. (2024), représentant la différence estimée de la variation de poids moyenne à 6 mois par rapport à l’initiation de la sertraline. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003. https://doi.org/10.7326/M23-2742

** Données issues de Uguz et al. (2015), représentant le pourcentage de patients présentant une prise de poids de 7 % ou plus. Uguz, F., Sahingoz, M., Gungor, B., Aksoy, F., & Askin, R. (2015). Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. General Hospital Psychiatry, 37(1), 46–48. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2014.10.011

Agents à risque élevé

• Éviter la mirtazapine, la plupart des ATC, la phénelzine et la paroxétine chez les patients présentant une obésité, un prédiabète/un diabète de type 2 ou pour lesquels le contrôle du poids constitue une priorité majeure, lorsque des alternatives raisonnables existent.

Mirtazapine

• Niveau de risque :
  • La mirtazapine est constamment associée à une prise de poids significative, survenant souvent rapidement après l’initiation du traitement ^[1]
• Ampleur de la prise de poids :
  • En traitement aigu (4–12 semaines), la prise de poids moyenne est de +1,74 kg ; en traitement prolongé ( ≥ 4 mois), le gain moyen est de +2,59 kg ^[2,26]
  • Prévalence élevée d’une prise de poids ≥ 7 % dans une étude transversale ^[5]
  • La mirtazapine présentait le ratio du taux d’incidence (IRR) le plus élevé pour une prise de poids ≥ 5 % parmi les antidépresseurs (IRR ajusté ≈ 1,50) dans une cohorte de soins primaires britannique suivie sur 10 ans ^[27]
• Mécanismes :
  • Son effet orexigène est dû à un antagonisme puissant et dual des récepteurs histaminergiques H1 et sérotoninergiques 5-HT2C ^[1]
  • Le blocage du récepteur 5-HT2A entraîne également une libération excessive de NPY et une levée d’inhibition de la signalisation orexigène ^[16,28]
• Considérations cliniques :
  • À envisager chez les patients dénutris ou lorsque la stimulation de l’appétit est cliniquement indiquée

Amitriptyline

• Niveau de risque :
  • Les TCAs sont fréquemment associés à un risque élevé de prise de poids aussi bien lors d’une exposition aiguë que prolongée ^[1]
  • Les TCAs prédisposent les individus au syndrome métabolique indépendamment de la sévérité des symptômes dépressifs ^[29]
  • L’amitriptyline et son métabolite, la nortriptyline, présentent les effets de prise de poids les mieux documentés ^[1]
• Amplitude de la prise de poids :
  • Traitement à court terme (4-12 semaines) : prise de poids moyenne : +1,52 kg ^[26,30]
  • Traitement à long terme (> 12 semaines) : prise de poids moyenne : +2,24 kg
    ^[1]
  • La prise de poids tend à être progressive en cas de traitement prolongé ^[31]
• Mécanismes :
  • Antagonisme puissant des récepteurs histaminiques H1 à effet orexigène ^[1,2]
  • Effets anticholinergiques contribuant à la dysrégulation métabolique
• Considérations cliniques :
  • Potentiel de prise de poids : Amitriptyline > Clomipramine >
    Imipramine ^[31,32]
  • Si un TCA est nécessaire et que le poids constitue une préoccupation, envisager l’imipramine comme alternative plus préservant le poids au sein de la classe ^[26,31]

Nortriptyline

• Niveau de risque :
  • Élevé ^[1].
• Amplitude de la prise de poids ^[1,26]
  • Traitement à court terme (4-12 semaines) : prise de poids moyenne : +2,0 kg
  • Traitement à long terme (> 12 semaines) : prise de poids moyenne : +1,24 kg
• Mécanismes :
  • Similaires à ceux de l’amitriptyline (voies H1 et anticholinergiques)

Paroxétine

• Niveau de risque :
  • Potentiel de prise de poids le plus élevé parmi les SSRI ^[1]
• Amplitude de la prise de poids :
  • +0,37 kg à 6 mois vs sertraline dans une émulation d’essai cible portant sur de nouveaux utilisateurs ^[7]
  • Risque plus élevé de prise ≥ 5 % à 6 mois, prise de poids significative (+2,73 kg) lors d’un usage prolongé ^[26]
  • 13 % des patients ont pris > 7 % de leur poids corporel à 9 mois, avec des prises moyennes de 2,49 kg à 2 ans ^[33]
• Mécanismes :
  • Régulation à la baisse des récepteurs 5-HT2C avec charge H1/anticholinergique ^[1,2]
• Considérations cliniques :
  • Particulièrement susceptible d’induire une prise de poids précoce ; surveiller le poids attentivement au cours du premier mois

Phénelzine (MAOI)

• Niveau de risque :
  • Les MAOI, tels que la phénelzine, sont associés à un risque élevé de prise de poids ^[34–36]
• Amplitude de la prise de poids :
  • ~ 43 % avec une moyenne de +9,1 kg à 6 mois dans des séries plus anciennes ^[37]
• Alternatives au sein de la classe :
  • Tranylcypromine (MAOI irréversible non sélectif) : profil plus préservant le poids (variation typique ≈ 0–4 kg ; prise de poids sévère peu fréquente)
    ^[1,36,38]
  • Moclobémide (inhibiteur réversible de la MAO-A, RIMA) : variation minime ; peut entraîner une légère perte de poids chez les patients présentant une augmentation de l’appétit ou du poids au cours de l’épisode dépressif ^[39]
    • Utile lorsque l’évitement de la prise de poids est une priorité et qu’un agent inhibiteur de la MAO-A est approprié
    • Les restrictions alimentaires sont moins strictes qu’avec les MAOI irréversibles, mais la vigilance quant aux interactions reste indispensable

Agents à risque modéré

• Les agents à risque modéré présentent souvent une neutralité pondérale, voire une perte de poids lors du traitement en phase aiguë, mais comportent un risque mesurable de prise de poids en cas d’exposition prolongée

Escitalopram

• Niveau de risque :
  • L’escitalopram a montré une prise de poids moyenne à 6 mois plus élevée que la sertraline ; risque globalement modéré avec une hétérogénéité entre les études ^[5,7]
• Amplitude de la prise de poids :
  • +0,41 kg à 6 mois vs sertraline (différence moyenne la plus importante parmi les SSRI, mais valeur absolue faible) ^[7]
    • Risque de prise ≥ 5 % à 6 mois supérieur de 15 % par rapport à la sertraline ^[7]
  • Prise ≥ 7 % observée chez ~ 49 % des patients dans une série vs 20 % sous sertraline ^[5]
• Mécanisme potentiel :
  • Bien que pharmacologiquement similaire au citalopram, l’escitalopram présente un profil de prise de poids nettement plus marqué ^[1,16]
  • Cela serait dû à une affinité de liaison plus élevée pour le transporteur de la sérotonine, entraînant une régulation à la baisse plus prononcée des récepteurs 5-HT2C au fil du temps ^[1,16]

Citalopram

• Niveau de risque :
  • Le citalopram a été associé à une prise de poids significative lors d’une utilisation à long terme
• Ampleur de la prise de poids :
  • La prise de poids varie de +1,69 kg à 4 mois ^[26] à des augmentations plus importantes de +2,68 kg à 24 mois ^[40]
  • 31,6 % des patients ont présenté une prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial ^[5]
  • Comparaison avec la sertraline : la prise de poids moyenne à 6 mois était de +0,12 kg ^[7]
• Considérations cliniques :
  • La progression temporelle suggère que le risque de prise de poids augmente avec la poursuite du traitement ; une surveillance proactive du poids est recommandée ^[1]

Sertraline

• Niveau de risque :
  • Modéré, présentant souvent un profil biphasique ^[1,41]
  • Elle est fréquemment utilisée comme agent de référence dans les études comparatives ^[7]
• Ampleur de la prise de poids :
  • Traitement aigu (4-12 semaines) : associé à une neutralité pondérale initiale ou à une légère perte de poids (~-0,87 kg) ^[1,26]
  • Traitement à long terme :
    • Cette tendance s’inverse généralement, conduisant à une prise de poids modérée ^[1]
    • L’utilisation à long terme a été associée à une prise de poids moyenne de +4,76 kg à 24 mois dans une cohorte ^[40], et une prévalence de 20,0 % de prise de poids ≥ 7 % a été observée dans une étude transversale ^[5]
• Mécanisme :
  • Le profil biphasique est supposé résulter d’un effet anorexigène sérotoninergique initial, suivi d’une régulation négative progressive des récepteurs 5-HT2C, qui atténue cet effet ^[1,16]

Duloxétine

• Niveau de risque :
  • Entraîne généralement une perte de poids à court terme (-0,55 kg), mais peut conduire à une prise de poids à long terme ^[1,26,33]
• Ampleur de la prise de poids :
  • Comparaison avec la sertraline : la prise de poids moyenne à 6 mois était de +0,34 kg ^[7]
  • 33,3 % des patients ont présenté une prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial ^[5]
  • Risque de prise de poids ≥ 5 % à 6 mois supérieur de 10-15 % par rapport à la sertraline ^[7]

Venlafaxine

• Niveau de risque :
  • Modéré, avec un profil mixte apparaissant neutre sur le plan pondéral en phase aiguë, mais comportant un risque de prise de poids significative à long terme.
• Ampleur de la prise de poids :
  • Traitement aigu : associé à une neutralité pondérale ou à une légère perte de poids (~-0,50 kg) ^[1,26]
  • Traitement à long terme : les données sont hétérogènes, certaines études suggérant une prise de poids modérée possible ^[33,42] et d’autres rapportant une prise de poids inférieure à la moyenne ^[1,43]
• Prévalence d’une prise de poids significative :
  • Malgré des variations moyennes modestes dans certains essais, une prévalence élevée (52,1 %) de patients présentant une prise de poids ≥ 7 % a été rapportée dans une étude, comparable à celle de la paroxétine (55 %) ^[5]
• Considérations cliniques :
  • La prévalence élevée d’une prise de poids significative (≥ 7 %) justifie une surveillance étroite, même si les effets en phase aiguë sont neutres ^[5]
  • L’hétérogénéité des résultats à long terme limite la certitude quant à l’évolution pondérale typique sur le long terme ^[1]

Agents à faible risque ou favorables sur le plan pondéral

• Les agents à faible risque sont ceux généralement associés à des effets neutres sur le poids ou à une perte de poids, ce qui en fait des options favorables pour les patients présentant des préoccupations pondérales préexistantes

Bupropion

• Niveau de risque :
  • Le bupropion est constamment associé à une perte de poids ou à une neutralité pondérale ^[1,2]
• Mécanisme :
  • Inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (NDRI), supposée supprimer l’appétit et potentiellement augmenter la dépense énergétique ^[1,2]
• Ampleur de la prise de poids :
  • Court terme : dans une émulation d’essai cible de 6 mois, la variation de poids moyenne était de −0,22 kg par rapport à la sertraline ^[7]
  • Long terme : le poids est resté inférieur à celui du groupe de référence traité par sertraline à 12 et 24 mois ^[7]
• Prévalence d’une prise de poids significative : associé au risque le plus faible de prise de poids ≥ 5 %, avec un risque réduit de 15 % par rapport aux patients débutant la sertraline ^[7].
• Considérations cliniques :
  • Envisager le bupropion chez les patients atteints d’obésité et de trouble dépressif majeur (TDM), ou lorsque la prise de poids constitue une préoccupation, en l’absence de contre-indications ^[1]
  • L’association bupropion/naltrexone est utilisée dans la prise en charge au long cours du poids chez les patients obèses ^[44,45]
    • L’association bupropion/naltrexone + counseling a réduit les symptômes dépressifs et produit une perte de poids de −4,0 % (12 semaines) et de −5,3 % (24 semaines) chez des femmes en surpoids ou obèses atteintes de TDM ^[46]

Fluoxétine

• Niveau de risque :
  • Généralement neutre sur le poids ; une légère perte de poids aiguë est fréquente, tandis que les effets à long terme sont variables ^[1]
• Ampleur de la prise de poids :
  • À court terme :
    • Les essais contrôlés randomisés montrent une perte de poids modeste (~−0,9 kg) par rapport au placebo lors du traitement en phase aiguë ^[26,47]
    • Comparaison avec la sertraline : la variation de poids moyenne à 6 mois était de −0,07 kg (non statistiquement significative) ^[7]
    • Seulement 6,9 % des patients ont présenté une prise de poids ≥ 7 % par rapport à la valeur initiale ^[5]
  • À long terme :
    • Peut être associée à une prise de poids modeste ; une étude a rapporté une prise de poids modérée après une utilisation prolongée ^[48]
    • La fluoxétine a présenté la variation de poids à long terme la plus faible parmi les SSRI (environ +0,7 à +0,8 kg à 9 mois) dans une étude de revue de dossiers médicaux ^[33]
• Considérations cliniques :
  • La fluoxétine présente un faible risque en phase aiguë, avec une perte de poids initiale, mais nécessite une surveillance lors d’un traitement à long terme, car une prise de poids modérée peut apparaître.

Vortioxétine

• Niveau de risque :
  • La vortioxétine présente généralement une faible incidence de prise de poids cliniquement significative dans les essais ^[1,49]
• Ampleur de la prise de poids :
  • Données à court terme (6–8 semaines) : aucune prise de poids significative par rapport au placebo ; aucun effet dose-réponse sur le poids observé ^[1,50]
  • Données à long terme (extensions en ouvert) ^[51]
    • Incidence de la prise de poids : 3,8 % (5–10 mg) et 4,4 % (15–20 mg).
    • Variation moyenne : +0,8 kg (5–10 mg) et +0,7 kg (15–20 mg) en fin d’étude.
• Considération clinique :
  • Les données à long terme proviennent en grande partie d’extensions en ouvert ; les données métaboliques comparatives en conditions réelles demeurent relativement limitées.

Vilazodone

• Niveau de risque :
  • Généralement neutre sur le poids dans les études cliniques ; les profils d’effets indésirables sont similaires à ceux du placebo, sans variation de poids cohérente cliniquement significative ^[52,53]
• Ampleur de la prise de poids :
  • Données à long terme (étude en ouvert d’un an) ^[54]
    • Variation de poids moyenne : +1,7 kg.
    • Incidence de la prise de poids rapportée : 9,5 % en fin d’étude.

Trazodone

• Niveau de risque :
  • Neutre sur le poids à légèrement amaigrissant dans les études cliniques ; faible incidence de prise de poids cliniquement significative ^[1,55–57]
• Considération clinique :
  • Peut être utile lorsque l’évitement d’une prise de poids est une priorité, en particulier en présence concomitante d’insomnie ou d’agitation nocturne.

Desvenlafaxine

• Niveau de risque :
  • Neutralité pondérale : des analyses groupées de neuf essais à court terme (n = 1 834) et des données à long terme (n = 594) ne montrent aucune variation de poids cliniquement significative aux doses de 50 mg ou 100 mg ^[58]
• Ampleur de la prise de poids :
  • À court terme : réduction de poids statistiquement significative mais cliniquement minime (< 1 kg) dans toutes les catégories d’IMC dans une analyse post-hoc ^[59]
  • À long terme : aucune variation de poids significative à long terme n’a été observée ^[59]
• Considération clinique :
  • La desvenlafaxine pourrait représenter une option favorable sur le plan pondéral au sein de la classe des SNRI.

Lévomilnacipran

• Niveau de risque :
  • Aucune prise de poids significative rapportée dans les essais à court ou à long terme dans une revue systématique ^[60]
• Ampleur de la prise de poids :
  • Dans un essai en ouvert de 48 semaines, la variation de poids moyenne était de −0,6 kg ; 10 % des patients ont présenté une augmentation ≥ 7 % tandis que 17 % ont présenté une diminution ≥ 7 %, ce qui suggère des effets bidirectionnels équilibrés ^[1,61]
• Considération clinique :
  • Les données disponibles sont limitées ; des études plus larges, contrôlées et de plus longue durée sont nécessaires pour clarifier pleinement la sécurité métabolique, mais les données existantes suggèrent un profil favorable.

Facteurs de risque de prise de poids propres au patient

• Le risque de développer une prise de poids induite par les antidépresseurs n’est pas déterminé par le seul médicament ; il résulte de l’interaction entre le traitement et le patient.

• L’identification des facteurs propres au patient conférant une plus grande susceptibilité est une étape essentielle vers une approche personnalisée et préventive de la prise en charge.

• L’exposition aux antidépresseurs augmente l’incidence d’une prise de poids ≥ 5 % dans toutes les tranches d’âge et tous les strates d’IMC — des contrôles de poids réguliers sont indispensables pour tous les patients, avec des intervalles plus rapprochés en présence d’autres facteurs de risque ^[43]

• Conseils cliniques :

  • Mettre en place une surveillance pondérale précoce plus étroite (toutes les 2–4 semaines pendant les 12 premières semaines) chez les patients à haut risque
  • Privilégier les agents à moindre risque pondéral lorsque l’efficacité le permet
  • Anticiper les signaux de variation pondérale entre les semaines 4 et 12 et intervenir précocement

Données démographiques

• Jeune âge
  • Les patients plus jeunes sont significativement associés à une prise de poids plus importante ^[5]
  • Les personnes de moins de 50 ans étaient plus susceptibles de prendre du poids après un traitement antidépresseur que celles de plus de 65 ans ^[3,62]
• Sexe
  • Le sexe masculin était associé à une prise de poids plus importante au cours du traitement antidépresseur dans de larges cohortes longitudinales basées sur des dossiers médicaux électroniques ^[33]
  • Des études naturalistes ont suggéré que le sexe féminin constituait un facteur de risque de prise de poids ^[63]
  • Les données concernant le sexe sont quelque peu discordantes selon la méthode d’analyse ; dans une analyse de régression logistique multivariée, le sexe n’a pas été identifié comme un prédicteur indépendant ^[5]
• Niveau d’éducation plus faible
  • Un nombre d’années d’études moins élevé a été identifié comme un prédicteur indépendant d’une prise de poids ≥ 7 % après utilisation d’un antidépresseur ^[5]

Antécédents familiaux et personnels

• Antécédents familiaux d’obésité
  • Interroger spécifiquement sur l’obésité chez les parents ou la fratrie
  • Des antécédents familiaux positifs d’obésité constituaient un prédicteur puissant de prise de poids, ce qui pourrait suggérer une prédisposition génétique aux effets métaboliques des antidépresseurs ^[5]
• Tendance pondérale avant l’inclusion
  • Les patients ayant présenté une perte de poids dans les 6 mois précédant l’instauration du traitement étaient associés à une prise de poids significativement plus importante après le début du traitement antidépresseur ^[33]
  • Dans certains cas, cette prise de poids peut refléter un rebond après une perte de poids liée à la dépression, plutôt qu’un effet indésirable du médicament à proprement parler ^[3,64]

Facteurs anthropométriques et métaboliques à l’inclusion

• L’IMC à l’inclusion présente des profils divergents :
  • Un IMC de base plus faible prédisait une prise de poids ≥ 7 % dans une étude ^[5], tandis qu’un IMC prétraitement plus élevé et un tour de taille plus important prédisaient une prise de poids plus marquée dans d’autres analyses ^[2,65]
• Conseil clinique : Considérer les valeurs extrêmes comme à haut risque — un IMC bas (potentiel de rebond) et un IMC élevé/tour de taille important (susceptibilité métabolique)

Mode de vie et comorbidités cliniques

• Habitudes alimentaires
  • L’association entre l’utilisation des SSRI et la prise de poids était plus marquée chez les personnes présentant une consommation élevée selon un régime alimentaire de type occidental ^[62]
• Mode de vie sédentaire ^[62]
• Statut tabagique ^[62]
• Alimentation émotionnelle/envies alimentaires
  • Évaluer brièvement à l’inclusion : « Mangez-vous davantage en situation de stress ? Avez-vous des envies de sucreries ? Avez-vous un antécédent de régimes yo-yo ? »
  • Les patients présentant une alimentation émotionnelle, des envies de sucreries/d’aliments à emporter et des comportements de fluctuation pondérale sont associés à des taux plus élevés d’obésité et de syndrome métabolique ^[66]
  • De nombreux patients rapportent des envies de glucides et une augmentation de l’appétit après l’administration d’un antidépresseur ^[2]
• Médicaments concomitants
  • Un traitement antipsychotique concomitant amplifie le risque de prise de poids au cours du traitement antidépresseur ^[33]
  • Conseil clinique : si des antipsychotiques sont nécessaires, intensifier la surveillance métabolique et envisager le choix d’antidépresseurs à moindre risque pondéral
• Signal précoce de variation pondérale
  • L’amplitude de la variation pondérale observée au cours du premier mois d’administration est le meilleur prédicteur de la trajectoire pondérale à long terme ^[2]
  • La prise de poids débute souvent dans les 2–3 premiers mois de traitement ; dans une série, plus de 80 % des patients présentant une prise de poids avaient des augmentations dès le 3e mois ^[5]
  • Une variation pondérale ≥ 5 % au cours de cette phase précoce doit conduire à modifier la stratégie thérapeutique ou à intégrer des mesures de contrôle du poids ^[2,67]
  • Il a également été démontré qu’une prise de poids précoce prédit le développement ultérieur d’un syndrome métabolique ^[68]

Qui présente le risque le plus élevé ?

• Les hommes jeunes (notamment de moins de 50 ans)
• Antécédents familiaux d’obésité ou perte de poids récente avant le traitement
• Valeurs extrêmes d’IMC (faible ou élevé) ou tour de taille important
• Alimentation émotionnelle/envies alimentaires
• Métaboliseurs lents CYP2C19 (sous citalopram/escitalopram)
• Traitement antipsychotique concomitant

Stratégies pour atténuer la prise de poids induite par les antidépresseurs

Stratégies initiales : choix du traitement et substitution

• Le choix d’un antidépresseur à faible propension à induire une prise de poids constitue la stratégie d’atténuation la plus fondamentale
• Privilégier le bupropion, la fluoxétine (perte de poids/neutre) ou des options neutres (p. ex., vortioxétine, vilazodone, trazodone) lorsque la prise de poids est une préoccupation ^[2]
• Éviter la mirtazapine, la paroxétine, de nombreux ATC et certains IMAO chez les patients sensibles à la prise de poids ^[1,7]
• La prise de poids semblant être dose- et temps-dépendante avec certains antidépresseurs ^[2], une réduction posologique peut être envisagée si le contrôle de la dépression le permet

Surveillance de la prise de poids induite par les antidépresseurs

• Identifier les patients à haut risque en début de traitement ^[2]
  • Les patients présentant un IMC bas au début du traitement, des antécédents familiaux d’obésité ou un niveau d’éducation plus faible doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des variations pondérales
• Bilan métabolique initial
  • L’évaluation et la surveillance des composantes du syndrome métabolique devraient être systématiques chez les personnes présentant des symptômes dépressifs et traitées par antidépresseurs ^[14]
  • Inclure le tour de taille, la glycémie à jeun et le cholestérol HDL
• Suivre attentivement la trajectoire pondérale précoce
  • La phase initiale du traitement est la période la plus critique pour prédire les résultats à long terme et justifier une intervention précoce ^[8]
  • Le rythme de prise de poids au cours du premier mois semble être le meilleur prédicteur de la trajectoire pondérale ultérieure ^[16]
  • Une prise de poids précoce prédit une prise de poids ultérieure — envisager la substitution par un agent à moindre risque si une prise de poids précoce survient et si le contrôle de la dépression le permet ^[8]
• Envisager une intervention dans les situations suivantes :
  • Une augmentation ≥ 7 % du poids corporel initial, définie comme cliniquement significative par la FDA ^[3]
  • Une variation pondérale ≥ 5 % par rapport au poids initial au bout d’un mois
    ^[16,67]

Traitements pharmacologiques adjuvants

• Chez les patients nécessitant des agents à risque plus élevé ou ceux qui prennent du poids malgré une sélection optimisée, des traitements adjuvants peuvent être envisagés

Metformine

• Traitement le plus largement utilisé pour prévenir et traiter la prise de poids liée aux psychotropes ^[2,69]
• Efficace pour réduire la prise de poids associée à l’utilisation d’antidépresseurs ^[2,70]
• Posologie : 500–2 500 mg/jour en doses fractionnées

Agonistes des récepteurs GLP-1

• Efficaces pour atténuer la prise de poids liée aux psychotropes ^[71]
• Les données spécifiques aux antidépresseurs sont limitées, mais les signaux sont favorables et cliniquement significatifs chez les patients souffrant d’obésité ^[71,72]
• Posologie
  • Liraglutide SC quotidien : 0,6 mg × 1 semaine → 1,2 mg × 1 semaine ; envisager une titration jusqu’à 3,0 mg en cas d’indication pour l’obésité et si toléré ^[71]
  • Exenatide LP SC hebdomadaire : 2 mg par semaine ^[71]
  • Sémaglutide SC hebdomadaire : titration 0,25 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg selon la tolérance en cas d’indication pour l’obésité ; les données psychiatriques sont émergentes et favorables dans les populations traitées par psychotropes ^[73–75]

Naltrexone/bupropion

• L’association en complément d’un traitement antidépresseur en cours s’est révélée efficace pour favoriser la perte de poids chez les patients obèses ou en surpoids ^[76]
• Posologie (formulation LP) : titration de 8/90 mg par jour à 32/360 mg/jour sur 4 semaines ^[76]
• Peut constituer une stratégie utile lorsque l’humeur est stabilisée mais que la trajectoire pondérale est défavorable.

Modulation du microbiote intestinal

• Des recherches émergentes suggèrent que les synbiotiques (probiotiques associés à des prébiotiques) pourraient contribuer à la prise en charge de la prise de poids induite par les antidépresseurs ^[77–79]
• Des études complémentaires sont nécessaires pour établir des recommandations cliniques claires

Interventions comportementales et hygiéno-diététiques

• Gestion active du poids corporel
  • Doit accompagner le traitement antidépresseur ^[8]
  • Les stratégies comprennent les modifications diététiques (notamment la réduction du régime alimentaire de type occidental), la pratique régulière d’une activité physique et l’arrêt du tabac ^[62,80]
• Thérapie cognitivo-comportementale (TCC)
  • La TCC s’est révélée efficace dans la prise en charge de l’obésité et de la dépression comorbide ^[81]

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