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Mécanisme et utilisation clinique du KarXT
Aujourd’hui, je souhaite partager une analyse rapide concernant une publication récente qui résume les données des essais cliniques du KarXT à l’aide d’un indicateur unique : le NNT, ou « nombre de sujets à traiter ».
Le KarXT est un antipsychotique récemment approuvé, associant la xanoméline au trospium. La FDA a donné son approbation en septembre dernier. Ce qui fait la particularité de ce traitement réside dans son mécanisme d’action : l’agonisme cholinergique. Le trospium — le « T » de KarXT — est ajouté uniquement dans le but d’atténuer les effets indésirables cholinergiques périphériques. L’action antipsychotique est assurée par la xanoméline, le « X ». Et au cas où vous vous poseriez la question, « Kar » fait référence à Karuna, l’entreprise qui a développé ce médicament.
Imaginons qu’un patient entende parler de ce nouveau traitement et souhaite l’essayer. En tant que cliniciens, nous devons connaître deux éléments essentiels : ce médicament est-il efficace ? Et est-il sûr ?
NNT as a Clinical Translation Tool
Vous pourriez, à ce stade, consulter simplement chacun des essais cliniques d’enregistrement de la xanomeline pour en extraire les informations. Ou bien — et c’est la raison pour laquelle nous sommes réunis ici — vous pourriez tout simplement vous référer à la publication de Leslie Citrome, qui synthétise les données disponibles d’une manière particulièrement utile pour vous et vos patients, en s’appuyant sur ce que l’on appelle le NNT, ou « nombre de sujets à traiter ».
Faisons une brève parenthèse pour expliquer ce que signifie le NNT. Si vous avez déjà croisé cet indicateur en psychiatrie, vous connaissez probablement Citrome. Il s’est donné pour mission de traduire les données issues des essais cliniques à l’intention des cliniciens en exercice — une démarche qui inclut le NNT ainsi que son pendant, le NNH (nombre de sujets à nuire).
Ces deux indicateurs constituent, pour l’essentiel, des raccourcis destinés à rendre plus concrets les bénéfices et les risques attendus de nos traitements pharmacologiques. Le NNT est tout simplement un moyen de traduire l’efficacité d’un médicament — telle qu’elle a été déterminée, par exemple, au cours d’un essai clinique — en un chiffre intuitif. Il vous fournit une estimation possible de la taille de l’effet thérapeutique.
Il s’agit d’un indicateur défini comme le nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter pour obtenir un résultat favorable — généralement, un résultat favorable supplémentaire par rapport à un placebo. Le NNT répond à la question que vous, en tant que clinicien, seriez amené à vous poser : « Pour ce médicament précis, combien de patients parmi ceux que je reçois en consultation devrais-je traiter pour obtenir l’un des résultats escomptés ? »
Cet indicateur prend en compte l’existence d’un effet placebo, ainsi que le fait qu’aucun médicament n’est efficace à 100 % chez l’ensemble des patients. Le résultat escompté peut également consister en la prévention d’un événement indésirable, tel qu’un décès ou un accident vasculaire cérébral. En d’autres termes, le NNT constitue un moyen plus simple et plus intuitif d’estimer la probabilité qu’un traitement donné apporte une aide concrète au patient assis en face de vous.
Calcul du NNT
Voici comment le calculer :
- Calculez la différence absolue des taux de résultats (réduction absolue du risque, RAR).
- Calculez son inverse.
- Arrondissez à l’entier supérieur — pas de patients fractionnaires !
An NNT of:
- 1 = 100 % d’efficacité (tout le monde en bénéficie)
- 2 = une personne traitée sur deux en bénéficie
- Plus le chiffre est bas, plus l’efficacité est élevée.
Généralement, un NNT compris entre 1 et 5 est considéré comme très bon. Un NNT à un chiffre est jugé cliniquement pertinent.
Le NNH suit la même structure, mais porte quant à lui sur les événements indésirables.
Des résultats catégoriels sont requis pour le NNT.
Un dernier point : le NNT (nombre de sujets à traiter) exige un critère de jugement catégoriel ou binaire, de type « oui/non », tel que le décès ou l’accident vasculaire cérébral. Si la variable de résultat est continue — comme c’est le cas pour une échelle d’évaluation de la psychopathologie —, il est nécessaire de définir un critère catégoriel distinguant la réponse de la non-réponse. Par exemple, une réduction de 30 % de la psychopathologie pourrait être considérée comme une réponse.
Les essais cliniques fournissent généralement ce type de mesure ; c’est d’ailleurs celle que nous retiendrons pour le KarXT. Ainsi, dans le cadre de la présente discussion, la réponse au KarXT correspond à une réduction de 30 % de la psychopathologie, et non nécessairement à une disparition totale des symptômes chez les patients.
Données des essais KarXT : EMERGENT 1–3
Le NNT du KarXT est issu de trois essais d’enregistrement : EMERGENT 1, 2 et 3. Chacun d’eux consistait en une étude de phase aiguë de cinq semaines, contrôlée par placebo, présentant une conception et des critères d’évaluation quasi identiques.
Quel est ce chiffre ? Le NNT global du KarXT est de 5. Ainsi, il faudrait traiter cinq patients pour observer une réponse supplémentaire — définie ici comme une réduction d’au moins 30 % de la psychopathologie — après cinq semaines de traitement.
Qu’en est-il de la sécurité ?
- Le NNH était généralement supérieur à 10 (ce qui est favorable).
- Exception : les nausées et les vomissements présentaient un NNH plus faible.
- Toutefois, le taux d’arrêt du traitement dû à des effets indésirables gastro-intestinaux n’était que de 49, ce qui suggère que ces symptômes étaient souvent tolérés.
L’étude inclut également le LHH (probabilité d’être aidé ou lésé), mais je tiens à ce que vous reteniez une chose : le KarXT affiche un NNT à un chiffre, de 5.
Implications cliniques du NNT du KarXT
TLe NNT à un chiffre (5) du KarXT indique qu’il s’agit d’un antipsychotique efficace pour le traitement de la phase aiguë de la psychose. Toutefois, il est important de noter que tous les patients n’y répondront pas.
Le rôle exact du KarXT dans votre algorithme thérapeutique — à savoir quand et pour qui l’utiliser — reste à déterminer. Seuls le temps et une expérience clinique accrue apporteront ces réponses.
Rappelez-vous que, bien que le NNT soit un indicateur utile, il ne résume pas à lui seul la situation dans son ensemble. Il ne constitue qu’un outil parmi d’autres pour vous aider à prendre des décisions éclairées concernant les options thérapeutiques pour vos patients.
Abstraite
Résumé : Xanoméline et chlorhydrate de trospium versus placebo dans le traitement de la schizophrénie : une analyse post-hoc du nombre de sujets à traiter, du nombre de sujets à nuire et de la probabilité d’être aidé ou lésé.
Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli & Judith Kando
Objectif : Décrire l’efficacité ainsi que la sécurité et la tolérabilité de la xanomeline et du chlorure de trospium dans le traitement de la schizophrénie, en utilisant le nombre de sujets à traiter (NST), le nombre de sujets à nuire (NSN) et la probabilité d’être aidé ou lésé (LHH).
Méthodes : Les données catégorielles ont été extraites des trois essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo (EMERGENT-1, EMERGENT-2 et EMERGENT-3), d’une durée de 5 semaines, évaluant l’association xanomeline/trospium chez des adultes atteints de schizophrénie présentant un épisode psychotique aigu. L’efficacité a été évaluée à l’aide de l’échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS), de l’impression clinique globale de sévérité (CGI-S) et de critères de réponse catégoriels. La sécurité et la tolérabilité ont été évaluées sur la base des taux d’arrêt de traitement et des événements indésirables survenus sous traitement (TEAE). Les valeurs du NST, du NSN et du LHH ont été calculées pour chaque étude individuelle ainsi que pour l’ensemble des données regroupées.
Résultats : D’après les données issues des essais EMERGENT menés en phase aiguë, les estimations du NST étaient significatives pour l’association xanomeline/trospium par rapport au placebo, pour le seuil de réponse thérapeutique préspécifié correspondant à une réduction ≥ 30 % du score total PANSS par rapport à la valeur initiale à la 5e semaine (NST = 5 [IC à 95 % : 4-8]). Les estimations du NST pour les seuils de réponse correspondant à une réduction ≥ 20 % et ≥ 40 % du score total PANSS par rapport à la valeur initiale, ainsi qu’à une diminution ≥ 1 et ≥ 2 points du score CGI-S par rapport à la valeur initiale, étaient inférieures à 10 ; cela indique un bénéfice thérapeutique cliniquement pertinent de l’association xanomeline/trospium par rapport au placebo. Les estimations du NSN par rapport au placebo pour les TEAE les plus fréquents étaient supérieures à 10, à l’exception des nausées et des vomissements ; toutefois, les taux d’arrêt de traitement dus à des TEAE tels que nausées, dyspepsie ou vomissements sont restés faibles (NSN = 49 [IC à 95 % : 28-182]). L’indicateur LHH a mis en évidence un bénéfice global de l’association xanomeline/trospium par rapport au placebo pour l’ensemble des critères évalués. Lors de comparaisons indirectes fondées sur des données publiées issues d’essais portant sur des antipsychotiques actuellement disponibles et approuvés pour le traitement de la schizophrénie, l’association xanomeline/trospium a présenté des estimations du NST par rapport au placebo comparables, voire plus robustes, et s’est avérée être l’agent le moins susceptible d’être associé à une prise de poids ou à une somnolence/sédation.
Conclusion: Au cours des essais cliniques EMERGENT d’une durée de 5 semaines, les évaluations du NNT, du NNH et du LHH ont démontré un profil bénéfice-risque favorable pour la xanoméline/le trospium.
Enregistrement de l’essai: Identifiants ClinicalTrials.gov :NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.
Mots-clés: KarXT; antipsychotic; number needed to harm; number needed to treat; schizophrenia; xanomeline and trospium chloride.
Reference
Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. (2025). Neuropsychiatr Dis Treat. 2025;21:761-773.
