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Sémaglutide pour la prise de poids induite par la clozapine
Dans ce Quick Take, je souhaite aborder un essai clinique important qui pourrait modifier notre approche de la prise en charge de la prise de poids chez les patients traités par clozapine. Nous allons examiner l’essai COaST — acronyme de Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment — récemment publié dans The Lancet Psychiatry par Dan Siskind et ses collègues australiens.
L’acronyme est particulièrement bien trouvé, car cet essai a évalué l’agoniste du GLP-1 sémaglutide en traitement adjuvant chez des patients atteints de schizophrénie et obèses traités par clozapine.
Prise de poids induite par les antipsychotiques : une question de vie ou de mort
La prise en charge de la prise de poids induite par les antipsychotiques et de ses conséquences métaboliques est déterminante pour la longévité de nos patients. Cela est particulièrement vrai pour ceux traités par des antipsychotiques à haut risque métabolique, comme la clozapine.
La morbi-mortalité iatrogène liée aux antipsychotiques — notamment la prise de poids — contribue directement à la réduction de l’espérance de vie, principalement par le biais de décès prématurés d’origine cardiovasculaire. Si nous disposons d’une certaine expérience avec la metformine en traitement adjuvant pour réduire ce risque, celle-ci s’avère clairement insuffisante pour la majorité des patients.
Agonistes du GLP-1 : une révolution dans la prise en charge du poids
Les agonistes du GLP-1 ont transformé la prise en charge du diabète et de l’obésité dans la population générale. Les agents de deuxième génération, plus récents, comme le sémaglutide, présentent une efficacité supérieure à celle de leurs prédécesseurs.
Cependant, nous manquions jusqu’à présent de données issues d’essais cliniques sur l’utilisation de ces nouveaux agonistes du GLP-1 chez les patients souffrant de psychose, qui sont généralement exclus de ce type d’études. L’essai COaST comble ce manque de données.
Essai COaST : conception et difficultés méthodologiques
L’essai COaST était une étude randomisée contrôlée contre placebo portant sur 31 patients atteints de schizophrénie et traités par clozapine. Les participants recevaient soit du sémaglutide sous-cutané 2 mg par semaine, soit un placebo. L’essai était en double aveugle, à l’exception des infirmières de recherche, l’équipe n’ayant pu obtenir de stylos injecteurs placebo.
La pénurie mondiale de sémaglutide à cette période a entraîné deux limitations :
- L’utilisation d’une dose de 2 mg au lieu des 2,4 mg habituellement recommandés dans l’obésité.
- L’arrêt prématuré du recrutement, limitant l’effectif à 31 participants.
L’essai s’est déroulé sur 36 semaines. Les participants devaient être obèses et avoir un poids stable sous clozapine — c’est-à-dire avoir déjà pris du poids sous ce traitement et ne plus se trouver en phase de prise de poids aiguë. Il s’agissait d’un essai de phase 2, le sémaglutide n’étant pas encore approuvé en Australie ni en Nouvelle-Zélande dans l’indication obésité au moment de l’étude.
Résultats : une perte de poids substantielle avec le sémaglutide
Les résultats étaient remarquables :
- Groupe sémaglutide : perte de poids corporel de 13,88 %
- Groupe placebo : perte de poids corporel de 0,42 %
Cela correspond à une taille d’effet selon le d de Cohen de 1,68.
Les critères de jugement secondaires ont montré des bénéfices similaires :
- L’hémoglobine glyquée (HbA1c) est passée de 5,4 % à 5 % sous sémaglutide
- Aucune variation dans le groupe placebo
L’ampleur de la perte de poids était comparable, voire supérieure, à celle observée dans les essais sur le sémaglutide menés dans la population générale. Fait notable, les deux tiers des participants ont perdu au moins 10 % de leur poids corporel, ce qui est cliniquement très significatif au niveau individuel.
Considérations relatives à la tolérance et à la stabilité clinique
Compte tenu du faible effectif, il n’est pas possible de tirer de conclusions définitives sur le profil de tolérance. Néanmoins :
- Des diarrhées ont été observées, comme attendu avec les agonistes du GLP-1
- Aucune aggravation de la constipation (bien que l’auto-déclaration soit peu fiable)
- Les taux sanguins de clozapine sont restés inchangés
- La psychopathologie est demeurée stable ou légèrement améliorée. Ce point est important, car les agonistes du GLP-1 sont également des médicaments actifs au niveau du système nerveux central, avec des effets sur les systèmes de motivation.
Implications cliniques et difficultés d’accès
L’ajout du sémaglutide chez les patients obèses traités par clozapine permet une perte de poids significative et semble médicalement et psychiatriquement sûr. La question centrale pour vous sera la suivante : comment allez-vous, dans votre contexte de pratique, rendre ce traitement accessible à l’ensemble de vos patients ? Allez-vous acquérir vous-même une expertise dans la prescription des agonistes du GLP-1, comme vous le faites peut-être déjà avec la metformine ?
Disposez-vous d’un accès à des spécialistes, ou sera-ce le médecin traitant du patient qui prescrira le sémaglutide ? Les solutions seront nécessairement locales, en fonction de votre situation spécifique, notamment en ce qui concerne la prise en charge du médicament par les organismes payeurs.
Combler le fossé entre recherche et pratique clinique
Je considère qu’il s’agit là d’un essai majeur pour notre discipline, et nous devrions nous réjouir de la perspective de disposer de meilleurs outils pour aider nos patients sous clozapine à maintenir ce traitement en toute sécurité. Des essais de plus grande envergure sont certes nécessaires, notamment pour une évaluation plus approfondie de la tolérance, mais je pense que le résultat principal — une perte de poids substantielle associée à une amélioration de l’HbA1c dans cette population — sera confirmé.
Se pose bien entendu la question de la durabilité des effets, ainsi que de la manière d’intégrer le sémaglutide aux interventions comportementales ou de l’utiliser de façon préventive, avant l’apparition de la prise de poids. Cependant, ce qui me préoccupe davantage, c’est ce que l’on appelle le fossé entre recherche et pratique clinique — autrement dit, le délai nécessaire pour que les traitements fondés sur des preuves parviennent à chaque patient dans le cadre des soins courants.
Je crains que, dans dix ans, je sois encore en train de vous demander d’envisager le recours aux agonistes du GLP-1 pour gérer la prise de poids induite par la clozapine, faute d’avoir su faire de ces agents le standard de soins, avec un accès garanti pour tout patient souhaitant y avoir recours.
En tant que discipline, nous devons trouver les moyens de diffuser plus tôt et plus efficacement les traitements fondés sur des preuves. Sans cela, nos patients continueront d’accuser un retard en termes de mortalité. Je voudrais conclure sur ce message de plaidoyer — si l’on peut dire — en faveur de nos patients souffrant de troubles mentaux sévères.
Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia
Prof Dan Siskind, PhD, Andrea Baker, MMHd Urska Arnautovska, PhD, Nicola Warren, PhD, Prof Anthony Russell, PhD, Veronica DeMonte, PhD, Sean Halstead, MD, Ravi Iyer, PhD, Nicole Korman, MBBS, Gemma McKeon, DPsych, Prof Sarah Medland, PhDh, Stephen Parker, PhD, Terry Stedman, MBBS, Mike Trott, PhD
Background
People with schizophrenia have a 16-20-year reduction in life expectancy, primarily due to cardiometabolic disease. Clozapine, the most efficacious antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia, is associated with weight gain and metabolic dysfunction. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including semaglutide, contribute to substantial weight loss in the general population, but their effect and safety profile in people with schizophrenia remain unknown. We evaluated the efficacy and safety of semaglutide for weight reduction in individuals with schizophrenia who were prescribed clozapine.
Methods
COaST was an Australian randomised, placebo-controlled, multi-site trial, independent of pharmaceutical industry support, with methods informed by people with lived experience. Adults (aged 18-64 years) across six sites were randomly assigned (1:1) to once weekly subcutaneous semaglutide titrated to 2·0 mg or placebo for 36 weeks. Participants were included if they fulfilled criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder, were prescribed clozapine for 18 weeks or more, had a BMI of at least 26 kg/m 2 , and had less than 5% bodyweight increase or loss in the previous 3 months. The primary outcome was percentage body weight change, analysed using a mixed model for repeated measures, at 36 weeks post-baseline assessment. All investigators and participants were masked to medication allocation. Secondary measures included clozapine and norclozapine concentrations and psychosis symptoms as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The protocol was prospectively registered with the Australia New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12621001539820; recruitment finished, pending follow-up assessments).
Findings
166 individuals were screened for eligibility, 135 were excluded, and the remaining 31 were randomly assigned to either the semaglutide group (n=15) or the control group (n=16). 21 males and ten females were included in the study, with a mean age of 38·9 years (range 21-58). All participants assigned to each group were included in the analysis of the primary outcome. 84% of participants were White, 7% were from the Indian Subcontinent, 3% were Asian (not including from the Indian Subcontinent), 3% were Australian Aboriginal or Torres Strait Islanders, and 3% were New Zealand Māori or Pacific Islanders. Recruitment commenced on Aug 30, 2022 and was suspended in June, 2024 before achieving the intended number of 80 participants due to non-availability of the investigational product. At week 36, semaglutide yielded a 13·88% (SE 0·90) body weight reduction compared with 0·42% (SE 0·93) for placebo (between-group difference: -13·46%; p<0·0001). No differences were observed in clozapine or norclozapine concentrations or PANSS scores. Semaglutide was well tolerated, with no serious adverse events that were deemed to be related to the treatment, and low rates of constipation.
Interpretation
Semaglutide led to significantly greater weight loss than placebo in this small trial without affecting psychotic symptoms or clozapine concentrations. Semaglutide appears to be safe and well tolerated in this population. These encouraging findings highlight the need for larger confirmatory trials.
Funding
National Health and Medical Research Council, Qld Advancing Clinical Research Fellowship, and Metro South Health Research Support Scheme Program.
Référence
Siskind, D.; Baker, A.; Arnautovska, U.; Warren, N.; Russell, A.; DeMonte, V. et al. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry; 12(7):493-503.
