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Sémaglutide pour la prise de poids induite par la clozapine
Dans ce Quick Take, je souhaite aborder un essai clinique important qui pourrait modifier notre approche de la prise en charge de la prise de poids chez les patients traités par clozapine. Nous allons examiner l’essai COaST — acronyme de Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment — récemment publié dans The Lancet Psychiatry par Dan Siskind et ses collègues australiens.
Cet acronyme est particulièrement bien choisi, car l’essai a évalué l’agoniste du GLP-1 sémaglutide en tant que traitement d’appoint chez des patients atteints de schizophrénie, obèses et traités par clozapine.
Prise de poids induite par les antipsychotiques : une question de survie
La prise en charge de la prise de poids induite par les antipsychotiques et de ses conséquences métaboliques est essentielle pour la longévité de nos patients. Cela est particulièrement vrai pour les patients traités par des antipsychotiques à haut risque métabolique, comme la clozapine.
La morbi-mortalité iatrogène associée aux antipsychotiques — notamment la prise de poids — contribue en aval à une réduction de l’espérance de vie par décès prématuré, principalement d’origine cardiovasculaire. Si nous disposons d’une certaine expérience avec la metformine en traitement adjuvant pour réduire ce risque, celle-ci s’avère clairement insuffisante pour la majorité des patients.
Agonistes du GLP-1 : une avancée majeure dans la prise en charge du poids
Les agonistes du GLP-1 ont révolutionné la prise en charge du diabète et de l’obésité dans la population générale. Les agents de deuxième génération, plus récents, comme le sémaglutide, présentent une efficacité supérieure à celle de leurs prédécesseurs.
Cependant, nous manquions jusqu’ici de données issues d’essais cliniques sur l’utilisation de ces nouveaux agonistes du GLP-1 chez les patients souffrant de psychose, ceux-ci étant généralement exclus de ce type d’études. L’essai COaST comble cette lacune.
Essai COaST : design et difficultés méthodologiques
L’essai COaST était une étude randomisée contrôlée contre placebo portant sur 31 patients atteints de schizophrénie traités par clozapine. Les participants recevaient soit du sémaglutide sous-cutané à 2 mg par semaine, soit un placebo. L’essai était en double aveugle, à l’exception des infirmières de recherche, l’équipe n’ayant pas pu se procurer des stylos injecteurs de placebo.
La pénurie mondiale de sémaglutide au moment de l’étude a entraîné deux limitations :
- L’utilisation d’une dose de 2 mg au lieu de la dose habituelle de 2,4 mg indiquée dans l’obésité.
- Un arrêt prématuré du recrutement, limitant l’échantillon à 31 participants.
L’essai s’est déroulé sur 36 semaines. Les participants devaient être obèses et présenter un poids stable sous clozapine — c’est-à-dire avoir déjà pris du poids sous ce traitement et ne plus se trouver en phase de prise de poids aiguë. Il s’agissait d’un essai de phase 2, le sémaglutide n’étant pas approuvé en Australie ni en Nouvelle-Zélande pour le traitement de l’obésité au moment de l’étude.
Résultats : une perte de poids substantielle sous sémaglutide
Les résultats étaient remarquables :
- Groupe sémaglutide : perte de poids corporel de 13,88 %
- Groupe placebo : perte de poids corporel de 0,42 %
Cela correspond à une taille d’effet (d de Cohen) de 1,68.
Les critères de jugement secondaires ont montré des bénéfices similaires :
- L’hémoglobine A1c a diminué de 5,4 % à 5 % dans le groupe sémaglutide
- Aucune variation dans le groupe placebo
L’amplitude de la perte de poids était comparable, voire supérieure, à celle observée dans les essais sur le sémaglutide menés dans la population générale. Fait notable, les deux tiers des participants ont perdu au moins 10 % de leur poids corporel, ce qui est cliniquement significatif au niveau individuel.
Tolérance et stabilité clinique
En raison de la faible taille de l’échantillon, il n’est pas possible de tirer des conclusions définitives concernant la tolérance. Néanmoins :
- Des diarrhées ont été observées, comme attendu avec les agonistes du GLP-1
- Aucune aggravation de la constipation (bien que l’auto-déclaration reste peu fiable)
- Les taux sanguins de clozapine sont restés inchangés
- La psychopathologie est restée stable ou légèrement améliorée. Ce point est important, car les agonistes du GLP-1 sont également des médicaments actifs sur le système nerveux central, avec des effets sur les systèmes motivationnels.
Implications cliniques et difficultés d’accès
L’ajout du sémaglutide chez des patients obèses traités par clozapine entraîne une perte de poids significative et semble médicalement et psychiatriquement sûr. La question centrale pour vous sera : comment, dans votre contexte de pratique, rendre ce traitement accessible à l’ensemble de vos patients ? Allez-vous développer vous-même une expertise dans la prescription des agonistes du GLP-1, comme vous le faites peut-être déjà avec la metformine ?
Disposez-vous d’un accès à des spécialistes, ou sera-ce le médecin traitant du patient qui prescrira le sémaglutide ? Les solutions seront nécessairement locales, en fonction de votre situation particulière, notamment en ce qui concerne la prise en charge du médicament par les organismes assureurs.
Combler le fossé entre la recherche et la pratique clinique
Je considère cet essai comme une étape majeure dans notre spécialité, et nous devrions nous réjouir de la perspective de disposer de meilleurs outils pour aider nos patients sous clozapine à maintenir ce traitement en toute sécurité. Des essais de plus grande envergure sont clairement nécessaires pour affiner les données, notamment pour une évaluation plus rigoureuse de la tolérance, mais je pense que le résultat principal — une perte de poids substantielle associée à une amélioration de l’hémoglobine A1c — sera confirmé.
Se posent bien entendu les questions de la durabilité des résultats et de l’intégration du sémaglutide avec des interventions comportementales, ou de son utilisation plus précoce, avant l’apparition de la prise de poids. Mais ce qui me préoccupe davantage, c’est ce que l’on appelle le fossé entre la recherche et la pratique clinique — c’est-à-dire le délai nécessaire pour que les traitements fondés sur les preuves atteignent chaque patient dans le cadre des soins courants.
Je crains que, dans dix ans, je sois encore en train de vous demander d’envisager le recours aux agonistes du GLP-1 pour la prise en charge de la prise de poids induite par la clozapine, sans que nous ayons réussi à faire de ces molécules le standard de soins, avec un accès garanti à tout patient souhaitant les essayer.
En tant que discipline, nous devons trouver les moyens de diffuser plus rapidement et plus efficacement les traitements fondés sur les données probantes. Faute de quoi, nos patients continueront d’accuser un retard en termes de mortalité. Je terminerai sur ce message, qui se veut un plaidoyer pour nos patients atteints de troubles mentaux sévères.
