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Sécurité des Z-drugs au premier trimestre de la grossesse
Pendant la grossesse, l’insomnie et les troubles du sommeil sont extrêmement fréquents, touchant entre 30 % et 60 % des femmes. Il va sans dire que si vous prenez en charge des patientes en période périnatale, le sommeil — et son insuffisance — est un sujet qui revient régulièrement en consultation.
Venons-en aux Z-drugs : le zolpidem, l’eszopiclone et le zaleplon, trois hypnotiques non benzodiazépiniques approuvés par la FDA spécifiquement pour le traitement de l’insomnie. On sait depuis un certain temps que ces médicaments traversent le placenta et se concentrent dans la circulation fœtale, mais la question de savoir si cela se traduit concrètement par des effets indésirables pour le fœtus est restée sans réponse claire. Les Z-drugs constituent-ils donc une option thérapeutique acceptable dans l’arsenal de prise en charge de l’insomnie pendant la grossesse ?
Une étude récente publiée dans JAMA Psychiatry a analysé des données de remboursement issues de plus de 4 millions de grossesses. Elle mobilise tous les outils à sa disposition pour répondre à cette question et ouvre une réflexion plus large sur la manière dont nous devrions évaluer l’insomnie pendant la grossesse. Je suis Amanda Koire pour le Psychopharmacology Institute, et voici Quick Takes.
Une étude de cohorte portant sur quatre millions de grossesses
Les auteurs de cette étude de cohorte populationnelle américaine ont cherché à répondre à la question de la tératogénicité des Z-drugs en examinant les issues néonatales après une exposition à ces médicaments au premier trimestre. À cette fin, ils ont analysé les données de consommation de soins issues de deux bases de données d’assurance maladie distinctes : Medicaid, une base de données d’assurance publique, et MarketScan, une base de données d’assurance commerciale.
Dans chaque base de données, ils ont pu recueillir des données portant sur environ 2 millions de grossesses, accumulées sur près de deux décennies. Ce dispositif représente un atout méthodologique majeur, car les effets imputables au médicament plutôt qu’aux caractéristiques des patientes devraient être reproduits dans les deux bases de données.
L’analyse principale des auteurs portait sur les différences de taux de malformations congénitales globales après une naissance vivante, en comparant les grossesses exposées ou non à un Z-drug. L’exposition prénatale était définie par la délivrance d’au moins une ordonnance de Z-drugs au cours du premier trimestre.
Le zolpidem domine les prescriptions de Z-drugs
Les prescriptions de Z-drugs au premier trimestre concernaient environ 1 grossesse sur 200 dans la cohorte étudiée, représentant approximativement 11 000 grossesses exposées dans chaque base de données. Cette exposition ne peut pas être qualifiée de particulièrement fréquente. À titre de comparaison, l’exposition à un SSRI pendant la grossesse est environ 20 fois plus commune.
Bien que cette étude soit présentée comme portant sur les Z-drugs en général et ait effectivement examiné l’ensemble de cette classe, le zolpidem représente près de la totalité des prescriptions — plus de 90 %. À mesure que vous lisez ces lignes, il est donc plus juste de considérer ceci comme une étude sur le zolpidem. Au-delà, toute généralisation supposerait qu’un effet de classe soit raisonnable à extrapoler.
Résultats : aucune augmentation du risque global de malformations
Les auteurs ont constaté que, comparées aux grossesses non exposées, les grossesses avec exposition aux Z-drugs concernaient des femmes plus âgées, présentant des comorbidités psychiatriques et une polymédication. Il est à noter que 80 % des prescriptions de Z-drugs n’étaient associées à aucun code diagnostique de trouble du sommeil. Je reviendrai sur ce point ultérieurement.
La conclusion principale de leur analyse est que le taux global de malformations congénitales majeures n’était pas augmenté dans les grossesses avec exposition aux Z-drugs au premier trimestre. Dans les deux bases de données, le taux de toute malformation congénitale majeure était de 4 % après une exposition, ce qui correspond exactement à la fourchette de 3 % à 5 % que je cite aux patientes comme risque de référence. Les taux observés dans les grossesses non exposées étaient très similaires, et la différence n’était pas statistiquement significative après ajustement sur les facteurs confondants potentiels.
Les analyses de sensibilité confirment le résultat principal
Les auteurs ont fait preuve d’une rigueur louable dans la gestion des facteurs confondants et ont interrogé leur résultat principal de plusieurs façons. Leur approche analytique a pris en compte une liste exhaustive de facteurs patients susceptibles de biaiser les résultats, notamment :
- Les caractéristiques démographiques
- Les comorbidités psychiatriques
- Les pathologies médicales chroniques
- La prise d’autres médicaments
- Les modalités de recours aux soins
Ils ont également comparé leur groupe exposé à un groupe témoin encore plus spécifique : les patientes ayant précédemment pris des Z-drugs mais les ayant arrêtés peu avant la conception. Cette comparaison fournit peut-être l’information clinique la plus pertinente, car elle mime au plus près l’effet d’une recommandation d’arrêt du médicament avant la conception.
Par ailleurs, ils ont examiné plus en détail les grossesses pour lesquelles le médicament avait été délivré plus d’une fois, afin d’enrichir l’analyse avec les grossesses les plus susceptibles d’avoir été réellement exposées. Pourtant, quelle que soit l’approche analytique adoptée, les résultats sont restés globalement rassurants.
Un signal concernant les anomalies du tube neural
Quelques malformations congénitales spécifiques, notamment les défauts de fermeture de la paroi abdominale, la tétralogie de Fallot et les anomalies du tube neural, ont montré une légère augmentation du risque dans la base de données Medicaid, même après ajustement. Cependant, ces augmentations n’ont pas été reproduites dans la base de données MarketScan.
Ce résultat concorde avec ce qui avait été précédemment rapporté au niveau des cas cliniques isolés et des petites études, où les défauts de fermeture de la paroi abdominale et la tétralogie de Fallot ont été signalés de façon inconstante. La discordance entre les deux bases de données suggère très probablement que ce sont des facteurs liés aux patientes associés à la prise du médicament dans la population Medicaid, plutôt que le médicament lui-même, qui sont à l’origine de ce résultat. Même si elle était avérée, l’augmentation du risque ne correspondrait qu’à environ 1 cas supplémentaire pour 5 000 grossesses.
Cela dit, l’issue que je continuerai à surveiller dans les prochaines années est l’association avec un risque légèrement accru d’anomalies du tube neural, principalement parce que cette association s’est renforcée lorsque les auteurs ont examiné les patientes ayant obtenu un renouvellement de l’ordonnance. La logique des auteurs pour réaliser ce type d’analyse ciblée est qu’une limite inhérente aux données de consommation de soins est qu’on sait uniquement que la patiente a récupéré le médicament en pharmacie, sans pouvoir savoir avec certitude qu’elle l’a effectivement pris. Or, les patientes n’obtiennent généralement pas de renouvellement d’une ordonnance qu’elles ne prennent pas.
Mis à part le fait que les Z-drugs ne sont pas destinés à être prescrits à long terme, lorsqu’une association se renforce après que la définition de l’exposition est rendue plus stricte, c’est le signe qu’il pourrait exister un signal réel, même si le risque supplémentaire est faible. Compte tenu de cette préoccupation persistante concernant les anomalies du tube neural, j’encouragerais les patientes à prendre une vitamine prénatale contenant de l’acide folique, mais je l’aurais recommandé dans tous les cas, car cela fait partie des soins standards pour toutes les grossesses. Je n’estime pas que les données ou les inquiétudes actuelles soient suffisantes pour justifier la recommandation de doses de folate supérieures aux doses standard.
Les autres issues de la grossesse restent mal documentées
Ce résultat signifie-t-il que les Z-drugs n’ont aucun effet sur le fœtus ou sur la grossesse dans son ensemble ? Je ne tirerais pas cette conclusion trop rapidement sur la base de cette seule étude. Les malformations congénitales ne représentent qu’une pièce du puzzle lorsqu’il s’agit de conseiller les patientes sur le risque d’exposition médicamenteuse versus le risque de pathologie non traitée.
Comme l’étude n’a examiné que les naissances vivantes, elle n’est pas conçue pour déterminer si les Z-drugs augmentent les taux de fausses couches ou de mortinatalité. Les auteurs ont réalisé une analyse de sensibilité indiquant que, même si l’exposition aux Z-drugs augmentait les fausses couches de 20 %, l’impact global sur le calcul du risque serait modeste. Donc, s’il existe une augmentation, elle n’est probablement pas extrême, mais je considère que l’estimation réelle reste une question ouverte.
De même, les issues obstétricales et les résultats neurodéveloppementaux à long terme n’ont pas été examinés dans cette étude, ce qui est tout à fait compréhensible, car une seule étude ne peut pas couvrir tous les sujets.
Une revue systématique publiée l’année dernière a tenté d’aborder ces autres issues et a mis en évidence une association entre les prescriptions de Z-drugs (là encore, presque exclusivement de zolpidem) et un faible risque accru de naissance prématurée et de petit poids de naissance. Il est possible que ce soit l’insomnie elle-même qui soit associée à ces issues, et non le médicament. Mais la conclusion reste la même : il y a encore beaucoup d’inconnues concernant les conséquences de l’exposition aux Z-drugs, et il est important d’en être transparent avec les patientes.
La majorité des prescriptions de Z-drugs ne sont pas associées à un diagnostic de trouble du sommeil
Lorsque je réfléchis à la manière dont cette étude va influencer ma pratique clinique, c’est surtout dans le contexte des consultations préconceptionnelles et de la prise en charge collaborative que je vois le plus d’applicabilité. Même si ces médicaments peuvent être utiles lorsqu’ils sont prescrits de façon appropriée, je ne les utilise personnellement que rarement.
Je me demandais si j’étais une exception à cet égard. Mais une étude des pratiques de prescription des Z-drugs publiée en 2023 suggère que la majorité de ces prescriptions émanent de médecins internistes et de médecins généralistes. Seules environ 10 % des ordonnances ont été rédigées par des psychiatres.
Pour moi, cela contextualise le résultat de l’étude mentionné précédemment, selon lequel 80 % des expositions aux Z-drugs pendant la grossesse n’étaient pas associées à un diagnostic de trouble du sommeil, tandis qu’une majorité était associée à un diagnostic de dépression ou d’anxiété. Il va sans dire que je procéderai à ma propre évaluation des symptômes liés au sommeil avant d’élaborer un plan thérapeutique.
Scénarios cliniques pratiques
Pour illustrer mon propos, j’aborderai trois scénarios potentiels dans lesquels vous pourriez avoir une conversation sur les Z-drugs en période périnatale : en préconceptionnel, pendant la grossesse en cas d’insomnie, et pendant la grossesse chez une patiente qui prend déjà un Z-drug dans son traitement habituel.
Scénario 1 – Préconceptionnel : réévaluer l’utilisation des Z-drugs
Si une patiente me consulte pour un bilan préconceptionnel et qu’un Z-drug figure dans son traitement pour un trouble de l’insomnie, je saisirai l’occasion pour lui délivrer une psychoéducation sur les Z-drugs et sur le fait qu’ils ne sont pas destinés ni conçus pour un usage chronique.
Dans mon expérience, les patientes sont souvent très motivées pour effectuer des changements en période préconceptionnelle et pendant la grossesse, et sont assez réceptives à ces types de discussions. Ainsi, après confirmation du diagnostic sous-jacent, je leur demanderais si elles ont déjà essayé la thérapie cognitive et comportementale pour l’insomnie, et j’aborderais l’identification d’une approche différente pour traiter leurs troubles du sommeil à long terme.
Scénario 2 – Pendant la grossesse : évaluation de l’insomnie avant toute prescription
Il est très peu probable que je commence un Z-drug pour la première fois pendant la grossesse. Je ne voudrais pas que votre conclusion à la lecture de cet article soit que les Z-drugs sont sans risque pendant la grossesse, et que vous les prescriviez dès qu’une patiente enceinte rapporte des troubles du sommeil.
D’une part, de manière générale, je n’emploie pas le terme « sans risque » pour qualifier quoi que ce soit. Je préfère discuter de ce que nous savons — ou souvent ne savons pas — sur les risques de l’exposition médicamenteuse comparés aux risques de la pathologie non traitée.
D’un côté, il est vrai que le risque d’une insomnie non traitée n’est pas négligeable, car elle est associée à une augmentation des taux d’anxiété périnatale, de dépression, de diabète gestationnel et de naissance prématurée. Mais avant d’envisager le traitement d’un trouble de l’insomnie par un Z-drug, j’explorerais et prendrais en charge toute pathologie psychiatrique et médicale pouvant se manifester par des troubles du sommeil dans le cadre de l’évaluation diagnostique.
On me demande souvent quel est mon médicament préféré pour l’insomnie pendant la grossesse, et c’est une question trompeusement difficile à répondre, car la réponse dépend vraiment de la cause du trouble du sommeil.
De nombreux troubles psychiatriques se manifestent par une plainte de mauvais sommeil. Un épisode maniaque ou hypomaniaque d’un trouble bipolaire conduira à une recommandation thérapeutique différente d’un trouble anxieux généralisé qui maintient la patiente éveillée à ruminer des inquiétudes sur l’avenir, qui sera différent encore des cauchemars associés au PTSD. Aucune de ces présentations d’insomnie ne ferait d’un Z-drug une recommandation de première intention.
Les syndromes de sevrage aux substances sont également à garder à l’esprit comme cause d’insomnie pendant la grossesse, les patientes arrêtant parfois brutalement la nicotine, l’alcool ou d’autres substances lorsqu’elles apprennent leur grossesse. Si vous ne recherchez pas spécifiquement les antécédents de consommation (passée plutôt qu’actuelle) dans votre anamnèse, vous pourriez passer à côté.
En plus de tout cela, pendant la grossesse, il existe également un certain nombre d’autres causes médicales d’insomnie et de perturbations du sommeil, qui ne sont pas des diagnostics rares.
Le syndrome des jambes sans repos, par exemple, survient dans jusqu’à un tiers des grossesses et est associé à une carence martiale gestationnelle et à des taux bas de ferritine. La réalisation d’un bilan biologique peut être extrêmement utile dans l’exploration de ces cas, et je détecte souvent des taux de ferritine très bas.
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil est également plus fréquent pendant la grossesse, touchant entre 1 femme sur 10 et 1 femme sur 4. De nombreuses autres perturbations potentielles du sommeil — notamment l’hyperemesis gravidarum, le reflux gastro-œsophagien, la pollakiurie et l’inconfort physique général — peuvent survenir au point qu’au troisième trimestre de grossesse, près de 100 % des femmes rapportent au moins un réveil nocturne chaque nuit.
En général, au moment où j’ai réalisé ma propre évaluation diagnostique et mon bilan médical, une autre classe médicamenteuse s’est présentée comme un plan thérapeutique plus approprié si un traitement médicamenteux est indiqué. Malheureusement, cela rend difficile la formulation de recommandations simples pour les troubles du sommeil pendant la grossesse. La réalité est que la réponse dépendra toujours des particularités de chaque cas.
Scénario 3 – Déjà exposée : rassurer et évaluer la poursuite du traitement
En revanche, si une patiente se présente en consultation très inquiète parce qu’elle était déjà enceinte ou a conçu son enfant alors qu’elle prenait ce médicament, sur la base de cette étude, je lui apporterais la reassurance que cette exposition n’est pas censée augmenter le risque global de malformations congénitales.
La question de savoir si je soutiendrais la poursuite d’un Z-drug tout au long de la grossesse, surtout si la patiente était stable, dépendrait d’un grand nombre de facteurs propres à chaque cas. Même si l’utilisation à long terme n’est pas recommandée pour l’insomnie ou tout autre trouble mental, elle se produit clairement et suffisamment souvent pour que les auteurs de l’étude aient disposé d’une puissance suffisante pour réaliser des analyses de sensibilité avec ces cas. Dans la mesure du possible, je chercherais à réduire progressivement la posologie ou à minimiser l’utilisation.
Cependant, une dépendance physique peut survenir après seulement quelques semaines d’utilisation quotidienne continue. Vous et la patiente vous retrouvez alors dans une situation délicate, car les symptômes de sevrage peuvent eux-mêmes présenter des risques pour le fœtus, et on risque alors de superposer de nouvelles expositions — l’insomnie, plus des essais de médicaments supplémentaires qui peuvent ou non résoudre les symptômes.
Certaines alternatives auxquelles la patiente pourrait spontanément avoir recours disposent de données encore moins abondantes que les Z-drugs. Par exemple, vous seriez peut-être surpris de constater à quel point nous savons peu de choses sur la mélatonine pendant la grossesse. Tout cela implique donc une analyse complexe de risque versus risque, et la patiente exprimera souvent une préférence marquée après une discussion éclairée.
Avec ces nouvelles données relativement rassurantes en main, je pense qu’il est un peu plus facile de justifier le maintien d’un traitement qui a permis à la patiente d’être bien équilibrée et stable, même si ce n’est pas idéal à long terme pour des raisons indépendantes de la grossesse.
Conclusion
À mon sens, le principal enseignement de cette étude est que si une patiente est inquiète d’avoir conçu son enfant pendant qu’elle prenait ce médicament, vous pouvez lui indiquer que les données semblent globalement rassurantes et ne suggèrent pas d’augmentation du risque global de malformations congénitales. Compte tenu de la préoccupation persistante concernant les anomalies du tube neural, je l’encouragerais à prendre une vitamine prénatale contenant de l’acide folique, ce qu’elle devrait normalement déjà faire.
Pour toutes les patientes, j’aborderais leurs antécédents médicaux et psychiatriques ayant conduit à la prescription d’un Z-drug, afin de mieux évaluer s’il serait raisonnable d’envisager un sevrage progressif, en particulier en période préconceptionnelle.
