03. Peut-on prédire qui répond aux thymorégulateurs ?

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Prédire les résultats thérapeutiques dans le trouble bipolaire

Nous savons tous que pour nos patients atteints de trouble bipolaire, trouver le bon traitement médicamenteux peut s’apparenter à un véritable parcours du combattant. Cela implique souvent des mois, voire des années de tâtonnements avec des traitements qui s’avèrent inefficaces. Mais que se passerait-il si nous pouvions introduire davantage de précision dans ce processus, permettant à nos patients de trouver une stabilité plus rapidement ?

C’est précisément ce qu’explore une revue récente publiée dans Biological Psychiatry par Scott et ses collaborateurs. Elle offre des orientations particulièrement éclairantes pour notre pratique clinique. Aujourd’hui, je souhaite donc examiner cet article et aborder le défi qui nous préoccupe tous dans la prise en charge des patients souffrant de troubles psychiatriques : prédire quels traitements conduiront à une réponse favorable dans le trouble bipolaire.

Efficacité limitée : les traitements actuels n’aident qu’un tiers des patients

Nous savons qu’un traitement au long cours efficace peut stabiliser les symptômes du trouble bipolaire et aider les patients à recouvrer leur qualité de vie. Mais voici le point crucial que je souhaite souligner. Selon les recommandations canadiennes CANMAT sur le trouble bipolaire, nous disposons de neuf traitements de première ligne et de sept traitements de deuxième ligne, or aucun n’est efficace chez plus d’un tiers de l’ensemble des patients.

Nous nous retrouvons donc contraints à procéder par essais et erreurs. Imaginons la situation suivante : un patient débute un traitement médicamenteux et il peut s’écouler plusieurs mois avant d’en évaluer le bénéfice, en raison de l’évolution variable de la maladie, y compris avec des rémissions spontanées. Plus des deux tiers de nos patients pourraient ainsi suivre des traitements inefficaces pendant des périodes prolongées, entraînant des phases de stabilisation insuffisante et une exposition inutile aux effets indésirables.

Cette revue souligne l’impérieuse nécessité de disposer d’une méthode fiable pour identifier les non-répondeurs potentiels. L’article se concentre principalement sur le lithium, dont les données sont les plus abondantes, et dans une moindre mesure sur les anticonvulsivants tels que le valproate et la lamotrigine, ainsi que sur les antipsychotiques. Lorsque l’on parle de réponse dans le cadre d’un traitement au long cours, il ne s’agit pas seulement de l’évolution des symptômes aigus — il s’agit souvent de la réduction globale de la morbidité de la maladie au fil du temps, mesurée notamment par la fréquence des récidives, les hospitalisations ou les échelles de fonctionnement global.

Facteurs prédictifs cliniques de la réponse au lithium

Examinons quelques points clés issus de cette revue. Tout d’abord, quels patients sont les plus susceptibles de bien répondre au lithium ? Les résultats les plus probants montrent que certaines caractéristiques cliniques sont fortement associées à une bonne réponse au lithium :

• Évolution épisodique de la maladie
• Absence de cycles rapides (≥ 4 épisodes/an)
• Âge de début tardif
• Absence de symptômes psychotiques
• Épisode inaugural hypomaniaque ou maniaque
• Faible taux de comorbidités (par exemple, utilisation de substances, TOC, TDAH)
• Antécédents familiaux de trouble bipolaire, et notamment d’une bonne réponse au lithium, suggérant une composante familiale, potentiellement génétique, de la réponse au lithium.

La lamotrigine et les antipsychotiques présentent des profils différents

Concernant la lamotrigine, la réponse tend à être meilleure chez les patients présentant :

• Une polarité à prédominance dépressive (les épisodes dépressifs représentant les deux tiers ou plus du temps total passé en épisode)
• Un plus grand nombre d’épisodes au cours de leur vie Pour les antipsychotiques atypiques, certaines données suggèrent une meilleure réponse chez les patients :
• Sans antécédent de cycles rapides
• Présentant des symptômes maniaques plus sévères à court terme

Les marqueurs génétiques et biologiques sont prometteurs

Au-delà des observations cliniques, cet article s’intéresse aux marqueurs biologiques. Imaginez que nous puissions mesurer un paramètre en laboratoire et déterminer, avant l’instauration du traitement, si un patient y répondra. La génétique est un domaine en pleine évolution.

Bien que les premières études génétiques aient donné des résultats mitigés, les études d’association pangénomique (GWAS) ont mis en évidence des associations significatives. Un résultat crucial est l’association de la non-réponse au lithium avec des scores de risque polygénique plus élevés pour la schizophrénie et la dépression majeure. Bien que ces données génétiques n’expliquent à elles seules qu’une faible part de la variabilité des résultats thérapeutiques, leur précision prédictive s’améliore substantiellement lorsqu’elles sont combinées à des variables cliniques. Cela illustre la puissance de l’intégration de différents types de données.

Les données au niveau cellulaire révèlent des réponses médicament-spécifiques

Au niveau cellulaire, il existe une littérature en plein essor particulièrement prometteuse. Des études utilisant des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) provenant de patients atteints de trouble bipolaire ont mis en évidence une hyperexcitabilité. Ce qui est remarquable, c’est que :

• Cette hyperexcitabilité était sélectivement réversible par le lithium uniquement dans les cellules provenant de patients qui répondaient bien au traitement dans la vie réelle
• Dans les cellules issues de non-répondeurs au lithium, l’hyperexcitabilité était corrigée par des anticonvulsivants comme la lamotrigine et le valproate, mais pas par le lithium Cela suggère une distinction biologique entre répondeurs et non-répondeurs, ouvrant une voie potentielle vers la médecine de précision — en adaptant la biologie du patient au traitement approprié.

Limites et défis

Hétérogénéité

Les auteurs font preuve d’une grande transparence concernant les limites actuelles et les défis à venir. L’un des obstacles majeurs est la variabilité considérable au sein même du trouble bipolaire et entre les différentes populations de patients.

Les modèles d’apprentissage automatique, malgré leur potentiel, présentent souvent de faibles performances prédictives lorsqu’ils sont appliqués à des données provenant de sites cliniques différents de ceux sur lesquels ils ont été entraînés. Cela suggère que les facteurs prédictifs cliniques pourraient varier selon des facteurs géographiques, culturels ou environnementaux, rendant difficile l’élaboration de modèles universellement généralisables. La cause de cette variabilité spécifique aux sites reste largement inconnue.

Corrélats versus facteurs prédictifs

Une grande partie des données disponibles provient d’observations non contrôlées et non d’essais contrôlés randomisés. Cela signifie que les caractéristiques associées à la réponse au traitement doivent souvent être considérées comme des corrélats plutôt que comme des facteurs prédictifs formels.

Prédisons-nous véritablement l’effet d’un médicament spécifique ou identifions-nous simplement des patients présentant une évolution globalement plus favorable, susceptibles de bien répondre à n’importe quel thymorégulateur ? Bien que les études sur les CSPi plaident en faveur d’une spécificité pour le lithium, cette question reste fondamentale pour notre pratique clinique.

Nécessité de modèles spécifiques à chaque médicament

Vient ensuite la question des modèles médicament-spécifiques. Nous avons impérativement besoin de modèles capables de distinguer les facteurs prédictifs d’une réponse à un agent particulier comme le lithium des facteurs prédictifs d’un pronostic globalement favorable. Sans cela, nous risquons de prescrire le lithium en excès à des patients qui pourraient répondre tout aussi bien à d’autres traitements, peut-être mieux tolérés.

Nous risquons également de sous-utiliser le lithium chez des patients qui en seraient d’excellents répondeurs.

La prédiction des effets indésirables demeure cruciale

Enfin, la prédiction des risques constitue un enjeu majeur. L’article souligne à juste titre que l’efficacité n’est pas le seul déterminant de la prise de décision en médecine de précision. Nous devons également être en mesure de prédire le risque associé aux différentes options thérapeutiques.

Par exemple, bien que le lithium soit très efficace, les préoccupations concernant l’atteinte rénale — pouvant affecter à un degré variable environ un tiers des patients traités pendant plus de 10 ans, bien que l’insuffisance rénale sévère soit comparable à celle observée avec d’autres options thérapeutiques — ou les tremblements pourraient amener un patient à préférer un anticonvulsivant ou un antipsychotique atypique. À l’inverse, un patient pourrait choisir le lithium afin d’éviter la prise de poids associée au valproate ou aux antipsychotiques atypiques.

Nous manquons de données probantes issues du monde réel concernant les effets indésirables pour élaborer des modèles robustes permettant de prédire les risques individuels des patients.

La voie à suivre : la médecine de précision dans le trouble bipolaire

En résumé, le chemin vers la médecine de précision dans le trouble bipolaire est prometteur. Nous dépassons progressivement l’approche par essais et erreurs grâce aux apports des caractéristiques cliniques, de la génétique et même de la biologie cellulaire. Des défis importants subsistent, notamment en ce qui concerne l’hétérogénéité de la maladie et la construction de modèles généralisables et médicament-spécifiques intégrant également les profils de risque.

Cette revue souligne que nous progressons vers une prise de décision thérapeutique plus éclairée et individualisée pour nos patients. Elle met en évidence certaines caractéristiques liées au tableau clinique de la maladie et aux antécédents familiaux que nous pouvons d’ores et déjà intégrer dans notre pratique quotidienne pour orienter nos choix thérapeutiques et améliorer potentiellement les chances d’une bonne réponse à long terme.

Abstract

Résumé de l’article original, reproduit en anglais.

Prediction of Treatment Outcome in Bipolar Disorder: When Can We Expect Clinical Relevance?

Katie Scott, Anouar Khayachi, Martin Alda, Abraham Nunes

Long-term pharmacological treatment is the cornerstone of the management of bipolar disorder (BD). Clinicians typically select mood-stabilizing medications from among several options through trial and error. This process could be optimized by using robust predictors of treatment response. We review clinical features and biological markers studied in relation to outcome of long-term treatment of BD. To date, the literature focuses mostly on lithium and to a lesser extent on the anticonvulsants valproate and lamotrigine. The most promising results show association of lithium response with certain clinical features (episodic clinical course and absence of rapid cycling, low rates of comorbid conditions, family history of BD and lithium response) as well as low polygenic risk for schizophrenia and major depression. The clinical application of these findings remains limited, however, due to heterogeneity of the illness as well as unanswered questions about specificity of the effects of different medications.

Référence

Scott, K.; Khayachi, A.; Alda, M. & Nunes, A. (2025). Prediction of Treatment Outcome in Bipolar Disorder: When Can We Expect Clinical Relevance?. Biological Psychiatry; 98(4):285-292.