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L’une des erreurs les plus critiques que nous puissions commettre en tant que cliniciens est de ne pas surveiller les taux de lithium de manière appropriée. Cela s’explique par l’index thérapeutique relativement étroit du lithium. La fenêtre thérapeutique efficace, comprise entre 0,6 et 1,2 mmol/L, est seulement légèrement inférieure au seuil de toxicité de 1,5 mmol/L.
Même après l’obtention d’une dose stable, des contrôles réguliers tous les 6 à 12 mois peuvent passer à côté de modifications de la fonction rénale ou de l’équilibre hydro-sodé susceptibles d’affecter les taux de lithium. Ces modifications sont souvent induites par l’ajout ou l’arrêt de médicaments concomitants, notamment les diurétiques, les AINS et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, parmi bien d’autres.
L’introduction de nouveaux médicaments en pratique courante peut engendrer des interactions inattendues. Un article récent publié dans le Journal of Clinical Psychopharmacology rapporte trois cas d’élévation des taux de lithium après l’introduction du sémaglutide, dont deux présentant des signes de toxicité au lithium.
DIPS : évaluation de la probabilité d’interaction médicamenteuse
Une description complète de chaque cas dépassant le cadre d’un Quick Take, la meilleure façon de les résumer est d’utiliser la Drug Interaction Probability Scale (DIPS) [1]. La DIPS est une liste de contrôle en 10 items permettant d’évaluer la probabilité d’une interaction médicamenteuse sur la base de différents facteurs.
Ces facteurs comprennent :
- La présence de rapports antérieurs crédibles
- La chronologie des événements
- La persistance lors du retrait et de la réintroduction du médicament
- Les causes alternatives
- Les autres éléments objectifs
- Les modifications dose-réponse
L’échelle s’étend de « douteux » pour des scores inférieurs à 2 à « hautement probable » pour des scores supérieurs à 8.
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Cas 1 : déshydratation par réduction des apports oraux ?
L’élément le plus probant du premier cas est que le patient, un homme de 62 ans souffrant de trouble bipolaire, était psychiatriquement stable sous lithium depuis quatre décennies. Cela incluait les six dernières années avec une dose constante de 600 mg LP chaque soir et un taux de lithium de base de 1,0 mmol/L. Sa créatinine de base était de 1,41 mg/dL.
Après l’instauration du sémaglutide, il mangeait moins, avec une réduction de moitié de ses apports liquidiens. Deux semaines plus tard, il présentait une confusion, des difficultés de concentration, une instabilité à la marche, une aggravation du tremblement et une somnolence.
À son arrivée à l’hôpital, sa lithiémie était de 1,8 mmol/L. Sa créatinine avait légèrement diminué à 1,29 mg/dL. Parmi les facteurs de comorbidité pertinents figuraient une maladie rénale chronique stable de stade 3a et un diabète de type 2, ainsi que d’autres médicaments sans modification récente. Le sémaglutide a été arrêté et le lithium réintroduit après la sortie d’hospitalisation.
Ce premier cas a reçu un score DIPS de 4, indiquant que l’interaction entre le sémaglutide et le lithium était possible.
Cas 2 : élévation récurrente lors de la réintroduction
Le deuxième cas décrit une femme de 22 ans atteinte de trouble bipolaire, qui prenait également du lithium depuis longtemps — depuis l’âge de 9 ans — avec une dose relativement constante de 900 mg LP. Elle n’avait pas présenté d’épisode antérieur de toxicité.
Elle avait pris le sémaglutide de façon discontinue sur deux ans, avec deux épisodes d’élévation du lithium sous sémaglutide. Le premier était survenu un mois avant la consultation, sans signe de toxicité. Elle avait arrêté le sémaglutide, puis le avait réintroduit à une dose plus élevée huit jours avant la consultation.
Cinq jours avant la consultation, elle avait présenté des vertiges, des douleurs abdominales, des tremblements, des troubles visuels, des nausées, des vomissements et une diminution de l’appétit. À son admission à l’hôpital, sa lithiémie était de 2,1 mmol/L avec une créatinine de 1,1 mg/dL, légèrement supérieure à sa valeur de référence de 1,0 mg/dL.
Les comorbidités comprenaient un IMC de 62 et une hypothyroïdie, ainsi que d’autres médicaments, là encore sans modification récente. Le sémaglutide a été arrêté et le lithium réintroduit après la sortie d’hospitalisation.
Le score DIPS pour ce cas était de 3, indiquant une interaction possible.
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Cas 3 : élévation des taux sans toxicité manifeste
Le troisième et dernier cas a obtenu le score DIPS le plus élevé, soit 5, indiquant une interaction probable. Ce cas concernait un homme de 22 ans atteint de trouble bipolaire non spécifié.
Au fur et à mesure de l’instauration et de la titration du sémaglutide, la dose de lithium a été progressivement réduite de 2 100 mg LP par jour avec un taux de 1,1 mmol/L, à 1 200 mg par jour avec un taux de 0,8 mmol/L. Les auteurs soutiennent que la lithiémie aurait dû être plus basse après une réduction proportionnellement plus importante de la dose, ce qui témoigne d’une interaction avec le sémaglutide.
Contrairement aux autres cas, le patient ne présentait pas de signes de toxicité — nausées, vomissements ou diarrhée. La créatinine ne s’est pas significativement écartée de 1,1 mg/dL. Sur deux mois, son poids est passé de 133 kg à 122 kg. Il convient de noter qu’il prenait également de l’olanzapine parmi d’autres médicaments, sans modification récente.
Mécanismes potentiels de l’interaction
Lors de la cotation DIPS, 2 points ont été déduits pour chaque cas, l’interaction n’étant pas compatible avec les propriétés pharmacologiques connues du sémaglutide ou du lithium. Les auteurs ont examiné les propriétés du sémaglutide afin de déterminer si cette interaction aurait pu être anticipée.
- Un mécanisme logique impliquerait une modification de la fonction rénale, mais les agonistes des récepteurs GLP-1 ont des effets bénéfiques sur la fonction rénale et augmentent la natriurèse, ce qui tendrait à abaisser les taux de lithium.
- Par ailleurs, le sémaglutide est connu pour retarder la vidange gastrique ; cependant, le lithium étant absorbé au niveau de l’intestin grêle, tout lien de causalité reste difficile à établir.
- Enfin, la suppression de l’appétit et la réduction des apports oraux induites par le sémaglutide pourraient entraîner une perte de poids et une déshydratation, se traduisant par une élévation de la lithiémie. Les auteurs soulignent également que 20 % des patients sous sémaglutide rapportent des nausées et 6 % des vomissements, autre cause de déshydratation et d’élévation de la lithiémie. Cet effet ne serait pas spécifique au sémaglutide, mais pourrait être observé avec tout médicament susceptible d’induire des nausées.
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Recommandations cliniques et surveillance
En conclusion, les auteurs présentent trois cas suggérant une interaction pharmacocinétique possible à probable entre le sémaglutide et le lithium. Compte tenu de l’effet bénéfique des agonistes des récepteurs GLP-1 sur le profil métabolique, il est à prévoir — et à espérer — qu’un nombre croissant de nos patients ait accès à ces médicaments.
La principale leçon à retenir est de considérer les agonistes des récepteurs GLP-1 comme une classe médicamenteuse susceptible d’élever les taux de lithium, bien que j’attende davantage de données probantes avant de réduire préventivement la dose de lithium comme le suggèrent les auteurs. Je veillerai néanmoins à revoir avec mes patients les signes de toxicité au lithium lors de l’instauration du sémaglutide, ainsi qu’à renforcer la surveillance de la lithiémie par la suite.
Référence complémentaire
- Horn, J. R., Hansten, P. D., & Chan, L. N. (2007). Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. The Annals of Pharmacotherapy, 41(4), 674–680. https://doi.org/10.1345/aph.1H423
