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La dépression gériatrique nécessite des approches spécifiques
Si vous prenez en charge des patients âgés dans votre pratique, vous savez combien il peut être difficile de traiter efficacement leurs symptômes dépressifs. De même que les pédopsychiatres nous rappellent que les enfants ne sont pas de simples adultes en miniature, nous devons également garder à l’esprit que les patients gériatriques peuvent différer de leurs homologues adultes plus jeunes sur de nombreux points essentiels. Cela inclut les aspects pharmacodynamiques, la tolérance aux effets indésirables, et peut-être même la physiopathologie et la nature de leurs symptômes dépressifs.
La résistance au traitement constitue un problème majeur chez les adultes âgés souffrant de dépression. Nous ne pouvons pas simplement supposer que les algorithmes thérapeutiques applicables aux adultes plus jeunes s’appliquent également aux adultes âgés. C’est dans ce contexte que s’inscrit l’étude que nous examinons plus en détail aujourd’hui.
Conception de l’essai OPTIMUM
Cet essai, dénommé OPTIMUM, est l’acronyme de « Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults » (Optimisation des résultats de la dépression résistante au traitement chez les adultes âgés). On ne voit pas immédiatement comment cet intitulé donne l’acronyme OPTIMUM, mais c’est ainsi. À bien des égards, cet essai s’apparente à STAR*D, mais appliqué aux patients âgés.
Aujourd’hui, nous adoptons une approche quelque peu différente. Habituellement, nous analysons les études dès leur parution, mais l’étude publiée dans le New England Journal of Medicine en 2023 revêt une importance suffisante pour mériter une attention particulière, même si elle date de quelques années.
Il s’agit d’un essai ouvert en deux étapes portant sur des patients âgés atteints de dépression résistante au traitement, qui examine les stratégies d’augmentation ou de changement du traitement antidépresseur.
La conception en ouvert signifiait que les patients et les cliniciens connaissaient les médicaments administrés, ce qui pouvait influencer les résultats. Les sujets sachant qu’ils recevaient deux médicaments auraient pu avoir le sentiment que leur dépression était mieux prise en charge que ceux n’en recevant qu’un seul. Cependant, STAR*D était également un essai en ouvert, et ces types d’essais reproduisent mieux les conditions réelles de pratique clinique, où les patients connaissent leurs traitements.
Caractéristiques de la population et critères d’inclusion
Tous les patients inclus dans cette étude présentaient une résistance au traitement, c’est-à-dire qu’ils avaient été en échec d’au moins deux antidépresseurs à dose et durée adéquates. Le nombre moyen d’essais antidépresseurs antérieurs était d’environ 2,3. L’âge moyen des patients à l’étape 1 était de 69 ans ; il s’agissait donc d’adultes âgés relativement jeunes dans cette catégorie.
La plupart des pathologies somatiques graves constituaient des critères d’exclusion. Les deux tiers des patients étaient de sexe féminin. 84 % étaient de race blanche.
Étape 1 : Trois bras de traitement
Lors de la première étape, les patients ont été randomisés dans l’un des trois bras suivants :
- Augmentation de leur antidépresseur actuel par aripiprazole
- Augmentation par bupropione
- Passage à la bupropione en monothérapie
La bupropione constitue ici un choix intéressant, car il avait été démontré dans STAR*D que l’augmentation par bupropione ou le passage à ce médicament était aussi efficace, voire plus efficace, que d’autres stratégies.
Étape 2 : Lithium ou nortriptyline
Les patients n’ayant pas obtenu de rémission ou de bénéfice perçu à l’étape 1 de cet essai, ou ceux qui n’étaient pas éligibles à l’étape 1 — généralement parce qu’ils avaient déjà reçu de l’aripiprazole ou de la bupropione — ont ensuite été randomisés à l’étape 2 dans l’un des deux bras suivants :
- Augmentation par lithium
- Passage à la nortriptyline
Les auteurs précisent que les options proposées à chaque étape reposaient sur les recommandations issues d’enquêtes menées auprès de cliniciens prenant spécifiquement en charge des adultes âgés souffrant de dépression résistante au traitement.
Le bien-être psychologique comme critère de jugement principal
Les critères de jugement de cette étude comprenaient le bien-être psychologique, la rémission dépressive et divers événements indésirables. Le bien-être psychologique constitue un critère de jugement principal original pour une étude sur la dépression. Les auteurs indiquent qu’il a été retenu comme critère principal à la demande des patients ayant participé à la conception de l’essai, car il représentait pour eux la mesure la plus significative.
L’implication des patients est de plus en plus essentielle dans la conception des études de recherche. Les financements du Patient-Centered Outcome Research Institute (PCORI) — tel que celui ayant soutenu cette étude — en sont un exemple, axé sur des questions formulées par les patients eux-mêmes. Ces financements sont de plus en plus sollicités par les chercheurs, notamment à mesure que le paysage du financement fédéral de la recherche évolue.
On peut concevoir que les patients aient signalé que les critères de jugement habituellement utilisés dans les études sur la dépression — rémission attestée par un score faible sur une échelle dépressive standardisée, ou réponse définie par une réduction d’au moins 50 % du score sur ces instruments — importent peut-être moins à l’individu que sa qualité de vie perçue. L’échelle utilisée pour mesurer le bien-être psychologique dans cette étude intègre des éléments tels que la satisfaction, le bonheur, l’engagement cognitif, le sens et la finalité de l’existence.
L’augmentation par aripiprazole surpasse le changement de traitement
À l’étape 1, l’augmentation par aripiprazole a amélioré les scores de bien-être de façon plus marquée que le passage à la bupropione. Il est important de noter que l’augmentation par bupropione ne s’est distinguée ni de l’augmentation par aripiprazole ni du passage à la bupropione lorsque les auteurs ont appliqué leur valeur p pré-spécifiée de 0,25.
Autrement dit, cette étude ne permet pas d’affirmer que l’augmentation par aripiprazole était supérieure à l’augmentation par bupropione concernant le critère de jugement principal. On ne peut pas non plus conclure que l’augmentation par bupropione était supérieure au passage à la bupropione. On peut seulement affirmer que l’augmentation par aripiprazole était supérieure au passage à la bupropione.
En revanche, la rémission a été observée chez environ 28 % des patients dans les deux groupes d’augmentation, contre seulement 19 % dans le groupe de passage à la bupropione.
À l’étape 2, les résultats étaient similaires entre l’augmentation par lithium et le passage à la nortriptyline. La rémission a été observée chez 19 % des patients dans le premier groupe et 22 % dans le second.
Les chutes étaient fréquentes dans tous les bras
Concernant les effets indésirables, à l’étape 1, l’augmentation par bupropione était associée aux taux de chutes les plus élevés. Pour illustrer la fréquence des chutes chez les adultes âgés déprimés — même le bras présentant le taux de chutes le plus faible, à savoir l’augmentation par aripiprazole, affichait un taux de chutes d’un patient sur trois sur une période de 10 semaines.
Près de 40 % des patients inclus dans cette étude avaient chuté dans les six mois précédant le début de l’étude. C’est un taux considérable. Certains ont souligné que les doses de bupropione utilisées dans l’étude, allant jusqu’à 450 mg, étaient relativement élevées et titrées assez rapidement pour des patients âgés, ce qui aurait pu contribuer à l’augmentation des taux de chutes.
Des taux similaires d’événements indésirables graves ont été observés dans les trois groupes à l’étape 1. À l’étape 2, les taux de chutes et d’événements indésirables graves étaient comparables entre les deux groupes.
Les auteurs ont privilégié l’augmentation par aripiprazole
Bien que l’augmentation par aripiprazole ne se soit pas distinguée de l’augmentation par bupropione en termes de scores de bien-être, les auteurs ont conclu que l’augmentation par aripiprazole pourrait constituer une meilleure stratégie globale chez les adultes âgés que l’augmentation par bupropione ou le passage à ce médicament. Cette conclusion repose à la fois sur les critères d’efficacité et sur les événements indésirables.
Défis : faibles taux de rémission et problèmes d’observance
Il est important de souligner que l’ensemble des interventions étudiées présentaient des taux de rémission relativement faibles. Moins d’un tiers des patients dans chaque bras ont atteint la rémission au cours des 10 semaines de l’étude. L’observance constituait également un problème notable :
- À l’étape 1, 70 % des patients étaient observants dans les bras d’augmentation, contre seulement 40 % dans le bras de monothérapie par bupropione.
- À l’étape 2, seulement 50 % des patients étaient observants dans l’un ou l’autre des bras de traitement.
- Au total, moins de 10 % des patients passant à la bupropione ou recevant une augmentation par lithium ont atteint la dose cible et la rémission.
Il est intéressant de constater qu’à l’étape 1, l’observance était meilleure dans les bras d’augmentation que dans le bras de monothérapie — c’est probablement l’inverse de ce à quoi je me serais attendu. L’augmentation s’est révélée plus efficace que le changement de traitement dans plusieurs essais antérieurs, mais des experts expriment des réserves quant au risque d’effets indésirables accrus et d’interactions médicamenteuses liés à l’augmentation. On pourrait penser que cela réduirait l’observance.
Le fait que l’observance ait été meilleure dans les bras d’augmentation ici pourrait illustrer l’inconvénient des essais en ouvert. Les patients, conscients de la possibilité d’une augmentation, auraient pu supposer que cette stratégie était plus efficace, ce qui aurait pu diminuer leur confiance dans le régime en monothérapie et, peut-être, leur observance.
La polypharmacie n’a pas augmenté le risque de chutes
Il est remarquable que l’augmentation ait en réalité entraîné moins de chutes que la monothérapie, même si tous les groupes présentaient des taux élevés de chutes. Cela va à l’encontre de l’idée reçue selon laquelle la polypharmacie favoriserait les chutes.
Cela me rappelle une étude que nous avions examinée l’année dernière, montrant que les prescriptions de sédatifs-hypnotiques étaient en réalité associées à un risque de chutes plus faible immédiatement après leur prescription. L’idée sous-jacente était que le traitement de l’insomnie réduisait effectivement le risque de chutes. Il est possible que la présente étude montre également que le traitement de la dépression — améliorant vraisemblablement le sommeil — contribue à réduire ce risque.
Absence de différence nette concernant les événements indésirables
L’absence de différence entre les bras concernant les événements indésirables majeurs apporte des données plus rassurantes sur l’utilisation d’antipsychotiques tels que l’aripiprazole chez les adultes âgés. Nous nous préoccupons parfois du risque d’akathisie avec l’aripiprazole. Cela ne semble pas avoir constitué un problème majeur ici, les sensations de tension ou de détresse intérieure étant similaires entre les groupes.
Certaines lettres publiées à la suite de cet article soulèvent également un risque de dyskinésie tardive avec l’aripiprazole, bien que moindre que avec d’autres antipsychotiques. La durée de l’étude est probablement insuffisante pour permettre de capturer cet effet indésirable particulier.
Lithium et tricycliques chez les adultes âgés
Bien que le lithium n’ait pas produit les résultats escomptés ici en termes d’efficacité et d’observance, cela nous rappelle utilement de ne pas renoncer à l’utilisation du lithium chez les adultes âgés pour des raisons de sécurité. Je constate souvent cette réticence chez les internes. Aucune différence significative dans les taux d’événements indésirables graves n’a été observée dans le groupe lithium par rapport aux autres groupes.
Et malgré les préoccupations liées à l’utilisation des tricycliques chez les adultes âgés en raison de leurs effets anticholinergiques et alpha-bloquants, ce groupe présentait numériquement un taux de chutes plus faible que les groupes sous augmentation par lithium ou par bupropione. Une réserve importante s’impose : l’étude incluait moins de patients que prévu initialement. Sa puissance statistique pourrait avoir été insuffisante pour détecter des différences significatives concernant les événements indésirables, ce qui invite à la prudence dans l’interprétation de ces résultats.
Implications pour la pratique clinique
En définitive, comment cette étude va-t-elle influencer ma pratique clinique ? Je pense qu’elle pourrait m’inciter à envisager plus spontanément l’augmentation par aripiprazole chez les adultes âgés — une stratégie à laquelle je pense habituellement davantage pour les patients plus jeunes. Cette étude ne permet pas de déterminer si le même bénéfice s’étendrait à l’augmentation par d’autres antipsychotiques ; il semble toutefois exister quelque chose de spécifique à l’aripiprazole à cet égard.
Elle pourrait également me rendre moins enclin à prescrire la bupropione en monothérapie chez les adultes âgés, en particulier chez ceux ayant déjà été en échec de deux autres lignes de traitement. Je ne recourais pas beaucoup à cette stratégie avant de lire cette étude, mais elle semble clairement inférieure ici — ce qui distingue ces résultats de ceux de STAR*D chez les adultes plus jeunes.
Une réserve importante mérite d’être mentionnée concernant les conclusions relatives à l’augmentation versus le changement de traitement : comme l’a souligné une lettre, cela pourrait également indiquer que les antidépresseurs initiaux étaient plus efficaces qu’on ne le reconnaissait. Le manque d’efficacité du changement de traitement pourrait être davantage lié à l’arrêt de ces molécules initiales.
Enfin, il est intéressant de noter que la mirtazapine n’a pas été incluse dans cette étude, ni en monothérapie ni en augmentation, alors qu’elle semble être la stratégie de choix actuelle chez les patients âgés — c’est certainement ce que nous observons le plus fréquemment dans la pratique des médecins généralistes. Je serais très curieux de voir comment cette stratégie se compare à l’augmentation par aripiprazole ou par bupropione, tant en termes d’efficacité que d’effets indésirables. Espérons que ce sera l’objet d’une étude future que nous pourrons examiner dans Quick Takes.
