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Il y a quelques mois, dans Quick Takes, nous avons abordé le concept d’un sous-type inflammatoire de la dépression et la possibilité qu’il figure dans une future édition du DSM. Nous avons évoqué le fait que jusqu’à 25 % des adultes souffrant de dépression présentent des marqueurs inflammatoires élevés, notamment la protéine C-réactive (CRP), et qu’ils peuvent manifester des caractéristiques spécifiques de la dépression, dont une anhédonie prédominante, une fatigue et un ralentissement psychomoteur. Nous avons souligné que ce sous-type semble répondre moins favorablement aux antidépresseurs classiques tels que les SSRI et les SNRI, mais pourrait répondre préférentiellement aux modulateurs de l’activité dopaminergique.
Dans cet épisode, nous avons brièvement mentionné que les médicaments anti-inflammatoires peuvent parfois être bénéfiques pour les patients souffrant de dépression, en particulier ceux présentant des caractéristiques du sous-type inflammatoire. J’avais toutefois noté que les résultats étaient contradictoires et que les preuves semblaient insuffisantes pour affirmer que les médicaments anti-inflammatoires étaient prêts à être intégrés dans la pratique courante. Quelques mois plus tard, nous commençons à enregistrer de légers progrès grâce à une méta-analyse récente publiée dans l’American Journal of Psychiatry. C’est le sujet de l’épisode d’aujourd’hui de Quick Takes.
Une méta-analyse ciblant le phénotype inflammatoire et l’anhédonie
La méta-analyse que nous examinons aujourd’hui est relativement ciblée. Elle a comparé les traitements anti-inflammatoires au placebo chez des patients présentant le phénotype inflammatoire de la dépression, en se concentrant spécifiquement sur la réduction de l’anhédonie comme critère de jugement, ainsi que sur la sévérité des symptômes dépressifs.
Ces nuances sont importantes, car, comme le soulignent les auteurs et comme nous l’avions mis en évidence précédemment, les résultats de nombreux essais individuels sont mitigés. Les auteurs avancent que cela s’explique en partie par le fait que beaucoup de ces essais n’ont pas restreint l’inclusion aux sujets présentant des marqueurs inflammatoires élevés et n’ont pas examiné spécifiquement la réponse des symptômes comme l’anhédonie, pourtant les plus associés à la dépression inflammatoire. En d’autres termes, les traitements anti-inflammatoires pourraient ne pas être efficaces chez les patients ne présentant pas le phénotype approprié qu’ils ciblent.
Dans la méta-analyse d’aujourd’hui, les auteurs ont inclus 14 études au total, mais se sont concentrés sur 11 d’entre elles qui utilisaient un seuil de CRP supérieur à 2 mg/L pour l’analyse. Quatre de ces 11 études incluaient également l’anhédonie comme critère de jugement. Les auteurs ont également choisi de se concentrer sur les patients sans comorbidités médicales, les méta-analyses antérieures ayant déjà suggéré que les anti-inflammatoires sont efficaces sur les symptômes dépressifs dans certaines populations médicales, comme les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Amélioration modeste des symptômes et de l’anhédonie
Le résultat principal de cette analyse est que les médicaments anti-inflammatoires réduisent significativement les symptômes dépressifs et l’anhédonie avec des tailles d’effet modestes, bien qu’ils n’aient pas influencé le taux de réponse au traitement — défini comme une réduction des symptômes supérieure à 50 % — ni les taux de rémission.
Tant les auteurs que l’éditorial d’accompagnement soulignent clairement que ces résultats sont considérés comme préliminaires, compte tenu du faible nombre d’études, de leur nature hétérogène, de la petite taille des échantillons et des tailles d’effet modestes assorties d’intervalles de confiance larges. Ils précisent que les résultats concernant les symptômes dépressifs pourraient être principalement portés par des tailles d’effet importantes observées dans un petit nombre d’essais randomisés contrôlés à faible effectif, et notent que les études les plus importantes incluses dans la méta-analyse rapportaient en réalité des tailles d’effet très faibles.
L’amélioration de l’anhédonie spécifiquement semble cependant plus cohérente à travers ces quatre études et a démontré une taille d’effet plus importante dans la méta-analyse.
Diversité des agents anti-inflammatoires étudiés
Un aspect notable des études incluses dans cette méta-analyse est la grande diversité des agents anti-inflammatoires utilisés :
- Cinq études portaient sur des AINS tels que le célécoxib
- Cinq portaient sur la minocycline
- Quatre portaient sur des inhibiteurs du TNF
- D’autres portaient sur des inhibiteurs de l’IL-6, des inhibiteurs des protéines kinases activées par les mitogènes et l’IL-2 recombinante
J’ai été intéressé de voir la minocycline apparaître dans cinq des études, car elle a également montré une efficacité dans la catatonie dans un petit nombre de cas rapportés. On pensait historiquement que cela pouvait être dû à un certain antagonisme des récepteurs NMDA, mais compte tenu de l’hypothèse inflammatoire pour la catatonie et des résultats positifs de la minocycline dans ce contexte, on pourrait tout aussi bien imaginer que cet effet soit attribuable à ses propriétés anti-inflammatoires.
La durée de traitement dans les études incluses dans cette méta-analyse variait de 2 à 12 semaines, ce qui représente une fourchette assez large. Il convient également de mentionner que les médicaments anti-inflammatoires ont été utilisés en traitement adjuvant plutôt qu’en monothérapie dans la grande majorité des études incluses.
Un dépistage systématique de la CRP est-il justifié ?
L’une des questions soulevées par cette méta-analyse est de savoir si nous devrions mesurer la CRP chez tous nos patients déprimés et l’utiliser pour orienter les décisions thérapeutiques. La réponse, du moins pour l’instant, semble être non.
Bien que la CRP soit associée à la neuro-inflammation, elle est très peu spécifique. Elle peut manquer de stabilité et tend à varier de manière sexe-spécifique, ce qui en fait un biomarqueur peu idéal. L’espoir est de trouver un meilleur biomarqueur inflammatoire, plus fiable et plus spécifique à la dépression, mais nous n’en sommes pas encore là.
Pour l’instant, la CRP semble être la meilleure option disponible, mais elle présente de nombreuses limites et je ne la mesure pas systématiquement chez mes patients déprimés.
Agents anti-inflammatoires en pratique clinique
L’autre grande question est de savoir si ces agents anti-inflammatoires sont prêts à être intégrés dans la pratique courante comme traitement des patients déprimés. Là encore, la réponse semble être non, ou du moins pas tout à fait encore dans la plupart des cas. Bien que la méta-analyse et les études antérieures aient montré qu’ils sont bien tolérés, nous n’avons pas encore atteint le stade d’une psychiatrie de précision où de telles stratégies seraient prêtes à être déployées à plus grande échelle.
On pourrait certes avancer que, si vous suivez un patient souffrant de dépression résistante au traitement, semblant présenter le sous-type inflammatoire, avec une CRP élevée supérieure à 2, une anhédonie prédominante et ayant été mis en échec par les agents de première et deuxième intention, il pourrait être raisonnable d’envisager un essai hors indication limité dans le temps — par exemple avec le célécoxib ou la minocycline — en tant que stratégie adjuvante. Mais il faudrait alors être particulièrement attentif à la sélection des patients et à l’explication des risques, des bénéfices et des limites des données disponibles.
Il conviendrait également d’établir des attentes claires, à savoir que la cible serait spécifiquement l’anhédonie, et de rappeler que les anti-inflammatoires n’ont pas démontré d’amélioration des taux de réponse ou de rémission dans la dépression.
Compréhension conceptuelle de l’anhédonie
Un dernier enseignement que j’ai tiré de cette méta-analyse et de l’éditorial d’accompagnement est une compréhension plus nuancée de l’anhédonie. Les échelles utilisées dans plusieurs des études pour mesurer l’anhédonie examinaient des caractéristiques spécifiques et nuancées du phénomène.
- L’anhédonie anticipatoire est l’incapacité à se projeter vers un plaisir futur hypothétique ; elle est considérée comme liée à la prédiction de récompense et à la motivation médiées par la dopamine. Les patients présentant une anhédonie anticipatoire sont incapables de s’imaginer apprécier quoi que ce soit.
- L’anhédonie consommatoire est l’incapacité à éprouver du plaisir dans l’instant, davantage liée aux circuits hédoniques impliquant les systèmes opioïde et endocannabinoïde.
L’anhédonie présente également d’autres facettes, notamment des éléments liés à l’effort et à la motivation. Il s’avère que l’échelle la plus couramment utilisée pour évaluer l’anhédonie examine principalement l’anhédonie consommatoire et exclut les autres composantes.
Distinguer les multiples dimensions de l’anhédonie
Comprendre le spectre complet de l’anhédonie nous offre un cadre utile pour orienter notre questionnement des patients quant à leur capacité à ressentir du plaisir. Les patients démoralisés, par exemple, n’endossent généralement pas l’anhédonie anticipatoire, ce qui suggère peut-être que leurs systèmes de prédiction de récompense demeurent intacts, même s’ils peuvent éprouver des difficultés à se projeter avec suffisamment d’espoir dans une expérience plaisante hypothétique.
Cela pourrait expliquer pourquoi ils ne tendent pas à bénéficier des antidépresseurs classiques. C’est un excellent exemple de la façon dont la compréhension de distinctions nuancées comme celles-ci, en termes de symptômes psychiatriques spécifiques, permet d’élucider la neurobiologie et pourrait même un jour contribuer à guider nos choix thérapeutiques.
Pour l’instant, j’attends avec intérêt l’évolution de la situation concernant les anti-inflammatoires et la dépression au cours des prochaines années, et je ne serais pas surpris de revenir ici pour annoncer que nous sommes enfin prêts à commencer à intégrer de tels traitements de manière ciblée.
