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Le rapport bénéfice-risque guide le choix thérapeutique
Selon le principe fondamental de la médecine — chercher à aider sans nuire —, les médicaments présentant le profil bénéfice-risque le plus favorable devraient être essayés en priorité, avant de recourir à des alternatives moins bien tolérées.
Cette logique est illustrée par l’essai STAR*D, dans lequel une réponse insuffisante à deux traitements présentant un profil de sécurité plus favorable était requise avant de passer à des options associées à des effets indésirables plus préoccupants.
Cela incluait les SSRI, la venlafaxine, la buspirone et le bupropion, avant d’envisager la nortriptyline, la mirtazapine ou l’augmentation par lithium.
Après deux essais insuffisants, de nombreux cliniciens pourraient également envisager une augmentation par quétiapine, une autre option dont le profil d’effets indésirables est moins favorable. Les antipsychotiques atypiques n’étant pas inclus dans STAR*D, il n’est pas possible de s’appuyer sur cette source pour évaluer leur efficacité relative. Fort heureusement, un nouvel essai prospectif ouvert réalisé au Royaume-Uni tente de répondre à cette question en comparant, en conditions réelles, l’augmentation par lithium et par quétiapine.
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Conception de l’étude : augmentation par lithium vs quétiapine
L’étude a inclus des adultes présentant une réponse insuffisante à au moins deux essais d’antidépresseurs et un score HAM-D de 14 ou plus. Les participants ont été randomisés pour recevoir soit de la quétiapine (150-300 mg/jour), soit du lithium (taux sérique cible : 0,6-1,2).
- Critères d’exclusion : trouble bipolaire ou troubles psychotiques
- 107 sujets randomisés vers la quétiapine, 95 ont débuté le traitement
- 105 randomisés vers le lithium, 84 ont débuté le traitement Pourquoi cela est-il important ? Parce que les auteurs ont utilisé une analyse en intention de traiter avec report de la dernière observation disponible. Ainsi, 11 % du groupe quétiapine et 20 % du groupe lithium n’ont jamais débuté le traitement, mais ont été inclus dans l’analyse finale à partir de leur score de dépression initial.
Critères de jugement principaux : charge symptomatique
À 8 semaines :
- 10 % (11 sur 107) des patients sous quétiapine ont atteint la rémission selon la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
- 6 % (6 sur 105) des patients du groupe lithium ont atteint la rémission selon la MADRS Cette différence n’était pas statistiquement significative. Il convient toutefois de garder à l’esprit qu’il s’agit d’une population hautement résistante au traitement :
- Tous avaient échoué à au moins deux essais thérapeutiques
- 60 % avaient échoué à trois essais ou plus Les auteurs suggèrent que ce profil symptomatique chronique et fluctuant est caractéristique de ce groupe ; ils ont donc suivi les patients sur une année complète, en utilisant le Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) auto-administré de façon hebdomadaire pour évaluer l’évolution des symptômes.
Voici comment les critères de jugement ont été quantifiés :
- Scores QIDS : léger ≥ 6, modéré ≥ 11, sévère ≥ 16
- L’aire sous la courbe (ASC) a été calculée — représentant essentiellement la charge symptomatique totale sur l’année Résultats :
- Le groupe quétiapine a présenté 68 points QIDS de moins que le groupe lithium sur 52 semaines
- Soit en moyenne un peu plus d’un point de moins par semaine Cette différence était statistiquement significative et constituait le critère de jugement principal de l’étude.
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Arrêt du traitement et rémission à 52 semaines
Malgré les préoccupations liées aux abandons, le délai jusqu’à l’arrêt du traitement n’était pas significativement différent entre les deux groupes :
- 42/84 ont complété le traitement par lithium
- 58/95 ont complété le traitement par quétiapine Après 1 an :
- Quétiapine : 12 patients sur 107 en rémission (11 %)
- Lithium : 9 patients sur 105 en rémission (9 %) Cette différence n’est toujours pas statistiquement significative. Ces taux sont cohérents avec les résultats de STAR*D, qui rapportait 13 % de rémission après 3 essais infructueux.
Effets indésirables et tolérance
Dans STAR*D, les différences d’efficacité n’étaient pas marquées — mais les effets indésirables constituaient souvent le facteur déterminant. Ce constat s’est confirmé dans la présente étude.
Arrêts de traitement liés aux effets indésirables :
- Quétiapine : 46 %
- Lithium : 33 % Malheureusement, les auteurs n’ont pas précisé quels effets indésirables ont conduit les patients à abandonner le traitement. Un seul événement indésirable grave (insuffisance rénale aiguë) est survenu dans le groupe lithium.
Aucune différence globale n’a été observée quant à la charge totale d’effets indésirables mesurée par le Patient-Related Inventory of Side Effects (PRISE). Toutefois, l’article ne précisait pas la tolérance de chaque effet indésirable rapporté, ce qui ne permet pas d’en évaluer la sévérité.
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Prise de poids et symptômes extrapyramidaux
Un seul sujet dans chaque groupe a signalé une prise de poids lors du PRISE. D’autres sources rapportant une prévalence plus élevée de prise de poids, on peut se demander si un plus grand nombre de sujets n’ont pas quitté chaque bras avant la première évaluation PRISE à huit semaines de traitement.
38 % des sujets sous lithium et 15 % sous quétiapine ont rapporté des tremblements lors du PRISE, mais aucune autre évaluation des symptômes de type extrapyramidal n’était incluse dans l’étude — ce qui constitue une préoccupation, notamment en cas d’utilisation prolongée d’antipsychotiques dans la dépression caractérisée.
Implications cliniques
Cette comparaison en conditions réelles apporte des informations précieuses sur l’efficacité relative de l’augmentation par lithium et par quétiapine dans la dépression caractérisée résistante au traitement.
Bien que la quétiapine ait présenté un léger avantage dans la réduction des symptômes dépressifs au fil du temps, les deux options affichaient des taux de rémission et des profils d’arrêt similaires.
En tant que cliniciens, nous devons soigneusement évaluer le rapport bénéfice-risque de ces médicaments pour chaque patient.
Le profil d’effets indésirables préoccupant de la quétiapine comme du lithium peut être davantage justifiable dans la dépression bipolaire, où les alternatives présentant un profil de sécurité favorable sont limitées.
En définitive, la décision d’instaurer une augmentation par lithium ou par quétiapine devrait faire l’objet d’une discussion approfondie avec le patient, en tenant compte de ses besoins individuels, de ses préférences et des risques potentiels.
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Abstract
Résumé de l’article original, reproduit en anglais.
Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK
Prof Anthony J Cleare, PhD, Jess Kerr-Gaffney, PhD, Prof Kimberley Goldsmith, PhD, Zohra Zenasni, MSc, Nahel Yaziji, MSc, Huajie Jin, PhD, Alessandro Colasanti, PhD, Prof John R Geddes, MD, Prof David Kessler, MD, Prof R Hamish McAllister-Williams, PhD, Prof Allan H Young, PhD, Alvaro Barrera, PhDf, Lindsey Marwood, PhD, Rachael W Taylor, PhD, Helena Tee, MS
Background
Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.
Methods
We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.
Findings
Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42·4 years (SD 14·0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68·36 [95% CI -129·95 to -6·76; p=0·0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).
Interpretation
Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.
Funding
National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment programme.
Référence
Cleare, A.; Kerr-Gaffney, J.; Goldsmith, K.; Zenasni, Z.; Yaziji, N.; Jin, H. et al. (2025). Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry; 12(4):276-288.
