02. Prise de poids induite par les antipsychotiques : les agonistes du GLP-1 sont-ils efficaces ?

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Agonistes du GLP-1 pour la prise de poids sous antipsychotiques

Dans ce Quick Take, nous allons examiner un aspect important de la prise en charge des patients traités par antipsychotiques : la gestion de la prise de poids induite par les antipsychotiques à l’aide d’une nouvelle classe de médicaments contre l’obésité, les agonistes du GLP-1. Pour nous aider à réfléchir ensemble à cette question, nous nous appuierons sur une revue récente de Bak et Campforts, des Pays-Bas, publiée dans l’Acta Psychiatrica Scandinavica.

Pertinence clinique de la prise de poids

Avant d’aborder la revue proprement dite, permettez-moi de rappeler brièvement pourquoi ce sujet revêt une importance clinique. La prise de poids est un effet indésirable commun à pratiquement tous les antipsychotiques, à la possible exception de la ziprasidone. La grande majorité des patients ne souhaitent tout simplement pas prendre du poids et interrompront leur traitement aux premiers signes de prise pondérale, ou refuseront d’emblée d’envisager un traitement antipsychotique lorsque vous aborderez les effets indésirables avec eux et mentionnerez la prise de poids — ce que vous devez faire, soit dit en passant.

Malheureusement, la plupart de nos patients souffrant de troubles du spectre schizophrénique ont besoin d’un antipsychotique pour stabiliser leur maladie, et le traitement d’entretien est une réalité incontournable pour prévenir une rechute psychotique une fois la stabilisation obtenue. Presque tous les patients prendront du poids sous traitement d’entretien.

Il nous faut donc déterminer comment y répondre. Au-delà de l’aspect esthétique ou psychologique mentionné précédemment, la prise de poids s’accompagne d’un ensemble de comorbidités médicales et d’une surmortalité, notamment :

• Syndrome d’apnées obstructives du sommeil
• Hypertension artérielle
• Diabète
• Décès par maladie cardiovasculaire

Évolution des stratégies de gestion du poids

Au cours de mes plus de 25 années de carrière en psychiatrie clinique, j’ai été témoin de l’époque où la prise de poids est devenue une problématique majeure de prise en charge, avec l’introduction des antipsychotiques de seconde génération au milieu des années 1990.

Dans un premier temps, d’importants efforts ont été consacrés à la mise en place d’une surveillance et à l’élaboration de recommandations de monitoring conformes aux référentiels. La réponse habituelle à la prise de poids était le régime alimentaire et l’exercice physique — stratégie que vous savez, par expérience personnelle peut-être, peu efficace en pratique.

L’étape suivante a consisté en un traitement prophylactique par metformine, non pas nécessairement pour perdre du poids, mais pour réduire les risques métaboliques, en particulier le diabète. La metformine est progressivement devenue, à mon sens, une approche de référence intégrée aux recommandations, notamment pour les patients nécessitant des antipsychotiques à haut risque métabolique comme l’olanzapine ou la clozapine. Cependant, la metformine n’est pas un agent amaigrissant, et la problématique de la prise de poids en elle-même n’a pas vraiment été résolue.

Introduction aux agonistes du GLP-1

Avançons dans le temps : à moins d’avoir vécu coupé du monde, vous avez certainement entendu parler d’une classe de médicaments relativement récente, les agonistes du GLP-1 (glucagon-like peptide 1), qui miment l’action de l’hormone peptidique GLP-1 et induisent parfois une perte de poids spectaculaire. Le GLP-1 contribue à réguler la glycémie, et les agonistes du GLP-1 ont initialement été développés et approuvés pour le traitement du diabète de type 2.

Leur mécanisme d’action est complexe et implique des effets périphériques et centraux, notamment :

• Le ralentissement de la vidange gastrique, favorisant la satiété
• Un mécanisme central de réduction de la faim
• Une augmentation de la sécrétion d’insuline
• Une diminution de la sécrétion de glucagon

Il en résulte une réduction de l’appétit, une perte de poids et une amélioration du contrôle glycémique.

Résultats et limites de la revue

Passons à la revue, dont la méthodologie est relativement simple. Les auteurs ont recherché toute forme d’essai publié ou d’étude de cohorte portant sur la prise de poids sous antipsychotiques et traitée par agoniste du GLP-1, puis ont réalisé une revue systématique avec méta-analyse.

La moisson s’est avérée maigre. Les auteurs n’ont retenu que :

• Six études au total
• 269 patients au total
• Trois essais randomisés contrôlés sur l’exénatide (approuvé aux États-Unis en 2005)
• Deux essais randomisés contrôlés et une étude de cohorte portant sur le liraglutide

Ils ont globalement observé une perte de poids sous agonistes du GLP-1 avec maintien de la stabilité psychiatrique, avec une tendance non significative suggérant que le liraglutide serait peut-être plus efficace que l’exénatide.

Perspectives de recherche

Restez attentifs aux publications sur le sémaglutide : plusieurs essais cliniques sont en cours ou viennent de s’achever et devraient être publiés prochainement. C’est un domaine en évolution rapide, et nous disposons désormais d’agonistes doubles et triples agissant au-delà du seul agonisme du GLP-1 pour réguler le poids et les paramètres métaboliques, avec une puissance d’action encore supérieure.

Des recherches sont également nécessaires pour mieux comprendre :

• Les différences de réponse aux agonistes du GLP-1 selon l’antipsychotique utilisé
• Ce qui se passe à l’arrêt de l’intervention
• La meilleure façon de combiner le traitement médicamenteux avec d’autres interventions pour en maximiser le bénéfice

Place clinique des agonistes du GLP-1

La revue est accompagnée d’un éditorial invité qui pose la question de la place des agonistes des récepteurs du GLP-1 dans le traitement de la prise de poids induite par les antipsychotiques. Je souscris à la réponse proposée par les auteurs. Oui, ils ont un rôle à jouer, notamment chez les patients traités par clozapine.

Faute d’une gestion adéquate de la prise de poids et des risques métaboliques dans cette population, le risque de décès prématuré par maladie cardiovasculaire est très élevé — en partie du fait de notre contribution iatrogène. C’est bien nous qui sommes en partie responsables de la prise de poids que ces patients subissent.

Conclusion clinique

Voici ma conclusion clinique pour ce jour. Lorsque vous prescrivez des antipsychotiques, notamment l’olanzapine et la clozapine, vous et votre équipe devez élaborer des stratégies pour surveiller et, surtout, gérer de manière proactive la prise de poids attendue.

Cela peut impliquer :

• De se familiariser avec les agonistes du GLP-1 afin de pouvoir les prescrire vous-même
• Dans un premier temps, de travailler en collaboration avec des collègues de médecine générale ou de médecine interne
• De comprendre les interactions médicamenteuses (le ralentissement de la vidange gastrique peut affecter l’absorption des médicaments psychiatriques)
• A minima, de coordonner avec le médecin traitant du patient pour évaluer l’éligibilité à un agoniste du GLP-1

Équilibre entre recherche et mise en pratique

Pour conclure ce Quick Take, permettez-moi de soulever une réserve concernant l’appel à davantage de recherche que les auteurs ajoutent systématiquement — comme nous tous — à leurs publications. La nécessité de poursuivre la recherche est bien sûr toujours réelle, notamment pour étudier tout nouveau médicament dans des sous-groupes spécifiques tels que les patients psychiatriques et pour en comprendre l’efficacité et la sécurité à long terme.

Chez les patients psychiatriques, nous devons nous assurer que les interventions médicales ne les déstabilisent pas involontairement sur le plan psychiatrique, en particulier avec des médicaments agissant sur le SNC, comme c’est le cas des agonistes du GLP-1, dont le mécanisme d’action est à la fois central et périphérique.

Cependant, je ne pense pas que nous puissions attendre et laisser passer une décennie de nouvelles recherches qui, je le pressens, confirmeront essentiellement ce que nous savons déjà aujourd’hui : que les agonistes du GLP-1 sont des médicaments très efficaces pour la perte de poids, y compris chez les patients qui prennent du poids sous antipsychotiques. Cette revue le montre déjà, me semble-t-il, de manière assez claire. Nous devons donc combler dès maintenant le fossé entre la recherche et la pratique clinique, tout en poursuivant parallèlement les travaux de recherche.

Je ne vous encourage pas à une pratique imprudente ou non étayée, mais il existe un coût d’opportunité potentiel que votre patient paie si vous êtes trop conservateur et attendez trop longtemps avant d’instaurer un traitement prometteur. Dernière réflexion : la gestion du poids exige une approche pluridisciplinaire. Vous ne pouvez pas y faire face seul, mais vous devez en faire partie intégrante.

Abstract

Résumé de l’article original, reproduit en anglais.

Glucagon-like peptide agonists for weight management in antipsychotic-induced weight gain: A systematic review and meta-analysis

Maarten Bak, Bea Campforts, Patrick Domen, Therese van Amelsvoort, Marjan Drukker

Introduction

Managing body weight in patients with antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is challenging. Besides lifestyle interventions, pharmacological interventions may contribute to weight loss. This systematic review and meta-analysis evaluated the effect on weight loss and adverse effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists in patients with AIWG.

Materials and Methods

Following PRISMA guidelines, we performed a meta-analysis of blinded and open-label randomised controlled trials (RCTs), non-randomised controlled trials and cohort studies that evaluated treatment with GLP-1 in patients with AIWG, regardless of psychiatric diagnosis. PubMed, Embase, PsycINFO and Cochrane Library databases were searched. Primary outcome measures were changes in body weight and BMI. Secondary outcomes were changes in adverse effects and severity of psychopathology due to GLP-1 agonists.

Results

Only data for exenatide and liraglutide could be included, that is, five RCTs and one cohort study. For exenatide the mean weight loss was -2.48 kg (95% Confidence Interval (CI) -5.12 to +0.64; p = 0.07), for liraglutide the mean weight loss was -4.70 kg (95% CI -4.85 to -4.56; p < 0.001). The mean change in BMI was -0.82 (95% CI -1.56 to -0.09; p = 0.03) in the exenatide groups and -1.52 (95% CI -1.83 to -1.22; p < 0.001) in the liraglutide groups. Exenatide and liraglutide did not adversely affect psychopathology. The most common adverse events were nausea, vomiting, and diarrhoea.

Conclusion

The GLP-1 agonists exenatide and liraglutide are promising drugs for inducing weight loss in patients with AIWG. The adverse effects are acceptable, and the addition of GLP-1 does not increase the severity of psychopathology. However, more research is needed.

Référence

Bak, M.; Campforts, B.; Domen, P.; van Amelsvoort, T. & Drukker, M. (2024). Glucagon‐like peptide agonists for weight management in antipsychotic‐induced weight gain: A systematic review and meta‐analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica; 150(6):516-529.