03. Peut-on prédire qui répondra aux thymorégulateurs ?

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Prédire les résultats thérapeutiques dans le trouble bipolaire

Nous savons tous que pour nos patients atteints de trouble bipolaire, trouver le bon médicament peut s’apparenter à un véritable parcours du combattant. Cela implique souvent des mois, voire des années d’essais et d’erreurs avec des traitements qui s’avèrent inefficaces. Mais que se passerait-il si nous pouvions apporter davantage de précision à ce processus, permettant ainsi à nos patients de retrouver une stabilité plus rapidement ?

C’est précisément ce qu’explore une récente revue publiée dans Biological Psychiatry par Scott et ses collaborateurs. Elle offre des pistes véritablement éclairantes pour notre pratique clinique. Aujourd’hui, je souhaite donc analyser cet article et aborder le défi qui nous préoccupe tous en tant que cliniciens prenant en charge des patients atteints de troubles mentaux : prédire quels traitements seront efficaces dans le trouble bipolaire.

Efficacité limitée : les traitements actuels n’aident qu’un tiers des patients

Nous savons qu’un traitement au long cours efficace peut stabiliser les symptômes du trouble bipolaire et aider les patients à retrouver une vie normale. Mais voici le point essentiel que je souhaite souligner. Selon les recommandations canadiennes CANMAT pour le trouble bipolaire, nous disposons de neuf traitements de première ligne et de sept de deuxième ligne, pourtant aucun n’est utile dans plus d’un tiers des cas.

Cela nous contraint à procéder par tâtonnements. Imaginez la situation suivante : un patient essaie un médicament, et l’évaluation de son bénéfice peut prendre des mois en raison de l’évolution variable de la maladie, y compris ses rémissions spontanées. Plus des deux tiers de nos patients pourraient se trouver sous des traitements inefficaces pendant des périodes prolongées, entraînant une stabilisation insuffisante de la maladie et une exposition inutile aux effets indésirables.

Cette revue souligne l’urgence de disposer d’une méthode fiable pour identifier les patients susceptibles de ne pas répondre au traitement. L’article se concentre principalement sur le lithium, qui a fait l’objet des études les plus approfondies, et dans une moindre mesure sur les anticonvulsivants tels que le valproate et la lamotrigine, ainsi que sur les antipsychotiques. Lorsqu’on parle de réponse dans le cadre d’un traitement au long cours, il ne s’agit pas uniquement des variations symptomatiques aiguës — il s’agit souvent de la réduction globale de la morbidité liée à la maladie au fil du temps, mesurée par des critères tels que la fréquence des rechutes, les hospitalisations ou les échelles de fonctionnement global.

Facteurs prédictifs cliniques de la réponse au lithium

Examinons quelques points clés issus de cette revue. Tout d’abord, quels sont les patients les plus susceptibles de bien répondre au lithium ? Les résultats les plus probants montrent que certaines caractéristiques cliniques sont fortement associées à une bonne réponse au lithium :

• Évolution épisodique de la maladie
• Absence de cycling rapide (≥ 4 épisodes/an)
• Âge de début tardif
• Absence de symptômes psychotiques
• Épisode inaugural hypomaniaque ou maniaque
• Faible taux de comorbidités (p. ex., trouble lié à l’usage de substances, TOC, TDAH)
• Antécédents familiaux de trouble bipolaire, et notamment une bonne réponse familiale au lithium, suggérant une composante familiale, potentiellement génétique, dans la réponse à ce traitement.

La lamotrigine et les antipsychotiques présentent des profils différents

Pour la lamotrigine, la réponse tend à être meilleure chez les patients présentant :

• Une polarité à prédominance dépressive (les épisodes dépressifs représentant les deux tiers ou plus du temps de maladie)
• Un plus grand nombre d’épisodes au cours de leur vie

Pour les antipsychotiques atypiques, certaines données suggèrent une meilleure réponse chez les patients :

• Sans antécédent de cycling rapide
• Présentant des symptômes maniaques plus sévères à court terme

Les marqueurs génétiques et biologiques sont prometteurs

Au-delà des observations cliniques, cet article s’intéresse aux marqueurs biologiques. Imaginez pouvoir réaliser un dosage biologique pour déterminer, avant même de débuter le traitement, si un patient y répondra. La génétique est un domaine en pleine évolution.

Bien que les premières études génétiques aient donné des résultats mitigés, les études d’association pangénomique (GWAS) ont mis en évidence des associations significatives. Une découverte cruciale est l’association entre la non-réponse au lithium et des scores de risque polygénique plus élevés pour la schizophrénie et la dépression majeure. Si ces données génétiques n’expliquent à elles seules qu’une faible part de la variabilité des résultats thérapeutiques, leur précision prédictive s’améliore considérablement lorsqu’elles sont combinées aux variables cliniques. Cela illustre la puissance d’une approche intégrant différents types de données.

Les données au niveau cellulaire révèlent des réponses spécifiques aux médicaments

Au niveau cellulaire, une littérature en plein essor offre des perspectives véritablement passionnantes. Des études utilisant des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) provenant de patients atteints de trouble bipolaire ont mis en évidence une hyperexcitabilité neuronale. Ce qui est remarquable, c’est que :

• Cette hyperexcitabilité était sélectivement corrigée par le lithium uniquement dans les cellules provenant de patients ayant bien répondu à ce médicament dans la pratique réelle
• Dans les cellules issues de patients non répondeurs au lithium, l’hyperexcitabilité était corrigée par des anticonvulsivants tels que la lamotrigine et le valproate, mais pas par le lithium

Cela suggère une distinction biologique entre répondeurs et non-répondeurs, ouvrant une voie potentielle vers une médecine de précision — consistant à associer la biologie du patient au médicament le mieux adapté.

Limites et défis

Hétérogénéité

Les auteurs font preuve d’une grande transparence concernant les limites actuelles et les défis à venir. L’un des obstacles majeurs est la variabilité significative au sein du trouble bipolaire lui-même et entre les différentes populations de patients.

Les modèles d’apprentissage automatique, malgré leur potentiel, présentent souvent de faibles performances prédictives lorsqu’ils sont appliqués à des données provenant de sites cliniques différents de ceux sur lesquels ils ont été entraînés. Cela suggère que les facteurs prédictifs cliniques pourraient varier en fonction de facteurs géographiques, culturels ou environnementaux, rendant difficile l’élaboration de modèles universellement généralisables. Les causes de cette variabilité spécifique aux sites restent largement méconnues.

Corrélats vs facteurs prédictifs

Une grande partie des données existantes provient d’observations non contrôlées et non d’essais contrôlés randomisés. Cela signifie que les caractéristiques associées à la réponse au traitement doivent souvent être considérées comme des corrélats plutôt que comme de véritables facteurs prédictifs.

Prédisons-nous réellement l’effet d’un médicament spécifique, ou identifions-nous simplement des patients dont l’évolution de la maladie est globalement plus favorable et qui pourraient bien répondre à n’importe quel thymorégulateur ? Bien que les études sur les iPSC penchent vers une spécificité pour le lithium, cette question reste fondamentale pour notre pratique clinique.

Nécessité de modèles spécifiques à chaque médicament

Vient ensuite la question des modèles spécifiques aux médicaments. Nous avons absolument besoin de modèles capables de distinguer les facteurs prédictifs d’une réponse à un agent spécifique comme le lithium de ceux d’un pronostic globalement favorable. Sans cela, nous risquons de surutiliser le lithium chez des patients qui pourraient évoluer tout aussi favorablement sous d’autres traitements, potentiellement mieux tolérés.

Nous risquons également de sous-utiliser le lithium chez des patients qui en seraient d’excellents répondeurs.

La prédiction des effets indésirables reste essentielle

Un dernier point concerne la prédiction des risques. L’article souligne à juste titre que l’efficacité n’est pas le seul déterminant d’une décision thérapeutique de précision. Nous devons également être en mesure d’anticiper le profil de risque des différentes options thérapeutiques.

Par exemple, si le lithium est très efficace, les préoccupations concernant l’atteinte rénale — qui peut toucher à des degrés divers environ un tiers des patients traités pendant plus de 10 ans, bien que l’insuffisance rénale sévère soit comparable à ce que l’on observe avec d’autres options thérapeutiques — ou les préoccupations relatives aux tremblements pourraient amener certains patients à préférer un anticonvulsivant ou un antipsychotique atypique. À l’inverse, un patient pourrait choisir le lithium pour éviter la prise de poids associée au valproate ou aux antipsychotiques atypiques.

Nous manquons de données exhaustives en conditions réelles sur les effets indésirables pour élaborer des modèles robustes permettant de prédire les risques individuels.

La voie à suivre : la médecine de précision dans le trouble bipolaire

En résumé, la progression vers la médecine de précision dans le trouble bipolaire est prometteuse. Nous allons au-delà des essais et erreurs grâce aux apports des caractéristiques cliniques, de la génétique et même de la biologie cellulaire. D’importants défis subsistent, notamment pour faire face à l’hétérogénéité de la maladie et pour construire des modèles généralisables et spécifiques aux médicaments, intégrant également les risques thérapeutiques.

Cette revue souligne que nous sommes sur la voie de décisions thérapeutiques plus éclairées et personnalisées pour nos patients. Elle met en lumière certaines caractéristiques liées à l’évolution clinique de la maladie et aux antécédents familiaux que nous pouvons d’ores et déjà utiliser dans notre pratique quotidienne pour orienter nos choix thérapeutiques et potentiellement améliorer les chances d’une bonne réponse à long terme.