02. Naltrexone dans le trouble lié à l’usage d’alcool : posologie, surveillance et sécurité hépatique

Maintenant, nous allons parler de la naltrexone pour la prise en charge du trouble lié à la consommation d’alcool. C’est, du moins aux États-Unis, l’arme la plus puissante, le médicament le plus largement utilisé.

La naltrexone orale a été approuvée par la FDA aux États-Unis en 1994 sur la base de la réduction de la consommation excessive d’alcool, et non de l’abstinence. Son mécanisme consiste à bloquer la libération d’opioïdes endogènes en réponse à la consommation d’alcool, réduisant ainsi les effets gratifiants de l’alcool. Les effets sont plus importants lorsque l’envie est prononcée, probablement parce que pour toutes les substances addictives, c’est la phase d’anticipation de la consommation qui entraîne une libération de dopamine plus importante que lors de la consommation elle-même. Et cela vaut également pour l’alcool.

La naltrexone peut être initiée à une dose quotidienne de 25 mg et, après trois jours, augmentée à 50 mg. Beaucoup de praticiens commencent directement à 50 mg, mais je trouve que ce schéma posologique atténue les problèmes gastriques et réduit les effets secondaires perçus. Si la naltrexone est inefficace, dès le septième jour, vous pouvez augmenter la dose à 100 mg. En réalité, je vois rarement cette pratique. Les médecins ont tendance à maintenir la dose à 50 mg et à ajouter d’autres médicaments. Mais si le foie fonctionne bien et que vous obtenez un effet partiel avec la naltrexone, vous devriez envisager d’augmenter la dose.

S’il y a des problèmes d’observance où la personne ne souhaite pas prendre une dose quotidienne, vous pouvez administrer 100 mg le lundi, 100 mg le mercredi et 150 mg le vendredi. C’est essentiellement l’équivalent de 50 mg par jour, mais administré en trois doses au lieu de cinq.

Je montre ici la raison pour laquelle ce médicament a été approuvé pour réduire la consommation excessive d’alcool mais pas pour l’abstinence. Voici un graphique montrant à gauche le neurone dopaminergique dans l’ATV, l’aire tegmentale ventrale, dans le mésencéphale, qui se projette vers le striatum ventral jusqu’au noyau accumbens. La libération de dopamine dans le noyau accumbens est la voie finale de la récompense pour de nombreuses substances. Il s’avère que dans l’hypothalamus, vous libérez des bêta-endorphines du noyau arqué en réponse à la consommation d’alcool. Que font ces bêta-endorphines ? Elles agissent sur la terminaison nerveuse du neurone dopaminergique de l’ATV pour potentialiser la libération de dopamine. De l’autre côté, elles inhibent l’interneurone inhibiteur GABAergique dans l’ATV qui affecte le corps cellulaire. C’est donc une double négation. Qu’est-ce que cela signifie ? Que c’est le second mécanisme qui potentialise réellement la libération de dopamine. L’alcool potentialise donc la libération de dopamine. Celle-ci est augmentée par le tonus opioïde endogène. Comment bloquer cet effet ? En utilisant un bloqueur d’opiacés, et c’est la naltrexone.

La méta-analyse de McPheeters, O’Connor, Riley et al. de 2023 montre que pour le retour à une consommation excessive d’alcool, la naltrexone par rapport au placebo avait un rapport de risque de 0,86. Elle réduit donc le retour à une consommation excessive. Mais pour le retour à toute consommation, c’est-à-dire la fin de l’abstinence, le rapport de risque est de 0,95. Essentiellement, aucun effet sur l’abstinence mais un effet modéré sur la réduction de la consommation excessive. Je souligne donc à nouveau que ce ne sont pas des solutions miracles. Ces médicaments sont destinés à être utilisés en combinaison avec des traitements comportementaux.

Naltrexone orale. Quels sont ses effets indésirables ? L’administration de naltrexone, en tant que bloqueur d’opioïdes, provoquera un sevrage aux opioïdes chez les personnes physiquement dépendantes aux opioïdes. Assurez-vous donc que votre patient ne prévoit pas d’utiliser des opioïdes à la demande ou n’est pas sous traitement opioïde à long terme. Et, fait intéressant, étant donné la comorbidité certaine entre le trouble lié à l’usage d’opioïdes et celui lié à l’usage d’alcool, assurez-vous, si quelqu’un consomme même de la méthamphétamine et de la cocaïne (qui aux États-Unis sont presque toujours contaminées par du fentanyl), de ne pas risquer de provoquer un sevrage aux opioïdes en mettant quelqu’un sous ce traitement.

Effets secondaires courants : nausées, vomissements, crampes abdominales, élévation des enzymes hépatiques mais c’est rare aux doses standard, maux de tête. Et quelque chose que j’ai observé chez des collègues qui ont servi de témoins dans leurs propres études : on peut constater une dysphorie. Certaines personnes ressentent effectivement des sentiments de dépression ou d’anxiété.

Évitez d’utiliser la naltrexone si vous constatez que les enzymes hépatiques sont cinq fois supérieures à la limite normale, et bien sûr en cas d’insuffisance hépatique sévère, Child-Pugh classe C. Je ne dis pas d’exclure l’utilisation de la naltrexone en cas d’enzymes hépatiques élevées, mais si vous décidez de l’utiliser, assurez-vous de surveiller très rapidement l’évolution des enzymes hépatiques après le début du traitement.

Dans les maladies hépatiques, pour la naltrexone orale et injectable, des cas d’hépatite et de dysfonctionnement hépatique cliniquement significatif ont été observés pendant le développement clinique, mais aucun cas d’insuffisance hépatique ou de décès. Par conséquent, la FDA a conseillé d’avertir les patients du risque de lésion hépatique et de leur recommander de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes d’hépatite aiguë, auquel cas la naltrexone doit être immédiatement arrêtée. Les taux de naltrexone orale dans la cirrhose compensée et décompensée sont nettement élevés. Comme nous disposons d’une marge thérapeutique de sécurité très élevée pour cet agent, ce n’est pas si grave, mais vous pourriez observer une augmentation des effets secondaires.

Dans ces cas de cirrhose, vous pourriez vouloir utiliser une dose plus faible, disons 25 mg. La pharmacocinétique de la naltrexone injectable n’est pas modifiée en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, mais des études adéquates sur l’insuffisance hépatique sévère, encore une fois Child-Pugh C, n’ont pas été menées.

Comment devrions-nous ajuster la naltrexone en présence d’une maladie hépatique ? Les préoccupations concernant l’hépatotoxicité et les modifications pharmacocinétiques sous-tendent une grande partie de l’utilisation de la naltrexone. Je pense que c’est regrettable car dans de nombreux cas, vous constaterez qu’en commençant la naltrexone chez une personne ayant des enzymes hépatiques élevées, ou même chez une personne atteinte de cirrhose qui attend sur une liste de transplantation, non seulement les enzymes hépatiques diminuent, mais si vous pouvez empêcher quelqu’un de boire, vous pourriez lui permettre d’accéder à cette transplantation hépatique qui lui sauvera la vie.

L’expérience clinique dans de nombreux rapports soutient l’utilisation sûre de la naltrexone chez les personnes atteintes de maladie hépatique, malgré des élévations transitoires des transaminases qui concernent environ 1,5 % des personnes sous naltrexone et presque 1 % de celles sous placebo.

Dans une étude de 160 patients par Ayyala et al., 63 % d’entre eux avaient une maladie hépatique alcoolique, 30 % avaient une cirrhose et 14 % avaient une cirrhose décompensée. Les trois groupes ont montré une amélioration des valeurs d’AST et d’ALT avec le traitement par naltrexone. Nous pouvons donc conclure que la naltrexone est sûre chez les personnes atteintes de maladie hépatique sous-jacente, y compris la cirrhose compensée, mais je serais plus prudent dans la cirrhose décompensée avec une surveillance très attentive.

Parlons de la naltrexone à libération prolongée, qui est de plus en plus utilisée aux États-Unis car les formulaires deviennent moins restrictifs. En 2006, la première naltrexone injectable a été approuvée pour le traitement du trouble lié à la consommation d’alcool. Il s’agit d’une injection de 380 mg qui est administrée dans le muscle fessier profond toutes les quatre semaines, et on a tendance à alterner les côtés. Elle bloque les récepteurs opioïdes pendant un mois entier et ses effets sur la consommation excessive sont plus importants chez les personnes ayant au moins quatre jours d’abstinence avant l’initiation du traitement. Dans ce groupe, le traitement a amélioré les taux d’abstinence continue et réduit la consommation excessive.

Cette exigence d’abstinence est-elle une limitation importante ? Tout d’abord, beaucoup d’entre nous aimeraient voir les patients tolérer une certaine dose de naltrexone orale avant de passer à l’injectable. Donc, soit ils ont obtenu les quatre jours d’abstinence en étant en désintoxication, soit ils ont été sous naltrexone orale avant de passer à l’injectable. Donc, en termes pratiques, cela ne limite pas vraiment notre utilisation de cet agent.

Effets indésirables. C’est un volume assez important à injecter, donc on observe des réactions au site d’injection. On peut avoir des nausées et des vomissements, mais moins qu’avec la forme orale. On peut provoquer un sevrage aux opioïdes chez les personnes dépendantes. Encore une fois, dépression, élévation des enzymes hépatiques. Si quelqu’un se présente aux urgences, par exemple après s’être cassé un bras, et qu’il est sous forme injectable, il devrait être dans un environnement médicalement surveillé car pour surmonter le blocage, il faudrait probablement utiliser des doses plus élevées d’opioïdes.

La diapositive suivante montre une belle méta-analyse de Murphy et al. montrant les tailles d’effet pour la réduction des jours de consommation excessive. Tant les jours de consommation que les jours de consommation excessive sont modérément mais significativement réduits par la naltrexone à libération prolongée.

Voici donc les points clés de cette section : la naltrexone orale et injectable sont des médicaments approuvés par la FDA pour traiter le trouble lié à la consommation d’alcool, et en fait, c’est l’agent le plus largement utilisé. La naltrexone bloque les récepteurs mu-opioïdes et réduit ainsi les effets gratifiants de l’alcool, réduisant davantage la consommation excessive que l’abstinence.

La naltrexone est bien reconnue comme un traitement efficace du trouble lié à la consommation d’alcool en combinaison avec des traitements comportementaux, les AA, etc. Et la naltrexone peut être utilisée en toute sécurité chez les personnes atteintes de maladie hépatique alcoolique. Plus la maladie hépatique est grave, plus le suivi doit être surveillé attentivement.